Метотрексат

Лекарство выпускается в трех формах:

• таблетки по 2,5 мг, 5 мг и 10 мг метотрексата;
• концентрат для приготовления инфузионного раствора с концентрацией 100 мг действующего вещества в 1 мл;
• раствор для инъекций, 10 или 25 мг в 1 мл.

Метотрексат выпускают разные фармкомпании – Тева, Эбеве, Орион.

В зависимости от дозировки, Метотрексат применяется при ревматоидном артрите, ювенильном артрите, псориазе, остром лимфолейкозе, а также способен тормозить развитие злокачественных опухолей, не вызывая при этом необратимых поражений нормальной ткани.

Метотрексат оказывает влияние на все виды обмена веществ, в том числе и на гормональном уровне. Как правило, наиболее эффективно он воздействует на активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные клетки, костный мозг, клетки плода, эпителий кожи, слизистую оболочку ротовой полости и кишечника, а также клетки мочевого пузыря.

От чего помогает Метотрексат, сообщает официальная инструкция по применению (Важно! Для каждой формы препарата инструкция разная, как и показания к применению). Обычно препарат назначается самостоятельно или в комбинации в следующих случаях:

• опухоли кроветворных клеток;
• лимфосаркома (рак, поражающий лимфоузлы);
• рак груди, яичников, легких ( обычно в составе комбинированной химиотерапии);
• активный ревматоидный артрит у взрослых;
• полиартритные формы активного ювенильного идиопатического артрита тяжелой степени в случае неадекватной реакции на нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВП);
• псориаз вульгарный генерализованный в тяжелой форме, особенно бляшечного типа, и псориатический артрит у взрослых пациентов в случае недостаточной эффективности традиционных видов терапии;
• распространенный хронический псориаз, особенно у пациентов пожилого возраста и людей с инвалидностью, в случае недостаточной эффективности других видов терапии; 
• острый лимфоцитарный лейкоз (поддерживающая терапия).

Показаниями к назначению повышенных доз препарата являются следующие заболевания:

• остеогенная саркома (рак, поражающий клетки кости);
• саркома Юинга (разновидность рака костной ткани);
• рак мягких тканей (мышц, подкожной клетчатки);
• некоторые виды рака матки.

Метотрексат в повышенных дозировках часто используют в комбинации с кальция фолинатом в виде парентеральных растворов.

Дозировки и способ применения препарата зависят от лекарственной формы. Таблетки принимают внутрь, а раствор вводят внутривенно, внутримышечно или подкожно, а также интраректально.

Важно! При разных заболеваниях различаются и способы применения препарата. Например, при ювенильном идиопатическом артрите у детей и подростков до 16 лет применяют только внутримышечное введение, поскольку отсутствуют достаточные данные по подкожному и внутривенному применению детям. Поэтому самолечение Метотрексатом категорически запрещено – назначать форму лекарства и способ применения может только опытный врач.

Таблетки Метотрексат

Если препарат назначается внутрь в виде таблеток, их принимают перед едой, не разжевывая и запивая водой. Некоторые дозировки:

• при псориазе. Рекомендуемая начальная доза – 7,5 мг метотрексата в неделю однократно или 3 раза по 2,5 мг с интервалами 12 часов;
• при ревматоидном артрите. Рекомендуемая начальная доза – 7,5 мг 1 раз в неделю.

Положительный эффект обычно отмечается уже в первые 1,5 месяца лечения, после чего состояние продолжает улучшаться еще в течение 3 более месяцев. 

Важно! Если через 6-8 недель лечения нет признаков улучшения, а также симптомов токсических эффектов, то дозу можно постепенно увеличивать на 2,5 мг в неделю.

Обычно оптимальная дозировка составляет 7,5-15 мг в неделю. 

Не следует превышать максимальную недельную дозировку в 20 мг. 

Важно! Если после 2 месяцев лечения максимальной дозой эффекта отсутствует, метотрексат следует отменить. При достижении терапевтического эффекта терапия продолжается в минимальных эффективных дозах.

Раствор для инъекций

Для внутривенных, внутримышечных и подкожных инъекций используетсяраствор Метотрексата. 

Важно! Дозировки инъекционных растворов могут быть обычными, умеренно высокими или высокими. Это зависит от диагноза и степени развития болезни.

Некоторые дозировки: 

• при лейкозах взрослым – 0,01-0,03 г, 1-2 раза в неделю либо раз в 4 дня;
• детям до 7 лет – до 0,005 г разовая суточная доза, общий курс до 15 мг;
• детям от 7 до 14 лет – 5-15 мг, до 45 мг за курс;
• при опухоли матки – разовая доза составляет 20 мг ежедневно, курс 5 дней. Обычно его повторяют от 2 до 4 раз с перерывом 2-4 недели;
• при поражениях головного мозга вследствие рака крови – 10 мг на м2 поверхности кожи, с интервалом 3-4 дня.

Важно! Одновременно с применением высоких дозировок Метотрексата не назначают препараты, способные снижать кроветворение, так как лекарство само по себе может угнетать его.

Важно! В случае тяжелых форм заболеваний и недостаточной эффективности обычных доз используют повышенные дозировки Метотрексата. Необходимо отслеживать показатели кислотно-щелочного баланса мочи. В день инъекции и последующие 2-3 суток реакция должна быть щелочной. 

Согласно описанию, лекарство также показало эффективность в лечении ангиоретикулеза Капоши (болезнь, возникающая по неизвестным причинам, с характерными симптомами в виде разрастания сосудов, кожных болезней). 

Метотрексат ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ в последнее время стал одним из основных назначений. Принимают его в виде таблеток или инъекций, дозировка составляет от 5 до 15 мг раз в неделю. Курс лечения составляет 1.5 года, динамика в 65-95% случаев положительная. Рекомендуется в этом случае параллельно назначать фолиевую кислоту, чтобы предотвратить возможные побочные эффекты при лечении артрита Метотрексатом. 

Важно! Особенности применения Метотрексата могут зависеть от лекарственной формы (таблетки или инъекционный / инфузионный раствор), дозировки и диагноза. Поэтому при использовании той или иной из форм нужно внимательно ознакомиться с соответствующим разделом официальной инструкции. 

Существуют общие особенности для всех форм препарата.

Сопутствующие заболевания

С крайней осторожностью назначается метотрексат при: 

• миелосупрессии;
• нарушениях функции почек;
• пептической язве;
• язвенном колите;
• язвенном стоматите;
• диарее;
• плохом общем состоянии;
• лечении детей и пожилых людей. 

Среди пожилых пациентов известны случаи летального исхода при случайном введении недельной дозы инъекционного Метотрексата в течение дня.

До начала лечения препаратом необходимо проведение дренирования, если у пациента есть:

• плевральный экссудат (плевральный выпот);
• асцит.

Важно! Если дренирование в этих случаях невозможно, лечение Метотрексатом не проводится.

Токсичность

В период лечения препаратом необходимо внимательное наблюдение за состоянием пациента, чтобы своевременно выявить признаки возможного токсического воздействия и побочных эффектов. 

С учетом риска тяжелых или даже смертельных токсических реакций, пациента следует детально проинформировать о возможных осложнениях и необходимых мерах предосторожности.

При развитии симптомов токсического воздействия на пищеварительный тракт (обычно об этом сигнализирует стоматит) применение препарата следует приостановить. В противном случае возможно развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечника, угрожающие жизни пациента.

Важно! При приеме доз, превышающих 20 мг метотрексата в неделю, токсичность может значительно повышаться, в том числе сопровождаясь угнетением костного мозга.

Важно! Отмена приема метотрексата не всегда приводит к полному исчезновению нежелательных эффектов.

Кровь и лимфатическая система

Препарат может подавлять гемопоэз (кроветворение), провоцируя анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению.

При опухолевых заболеваниях лечение метотрексатом можно продолжать, только если потенциальная польза перевешивает риск тяжелой миелосупрессии (снижения уровня лейкоцитов и тромбоцитов в крови). Первые симптомы этого осложнения могут проявляться в виде лихорадки, боли в горле, язв слизистой оболочки ротовой полости, гриппоподобных состояний, сильного истощения, носовых и кожных кровотечений. 

При длительном лечении препаратом у пожилых пациентов наблюдалась мегалобластная анемия.

В связи с этими рисками перед началом приема метотрексата или продолжении лечения после перерыва проводят анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровня ферментов печени (“печеночные пробы”), билирубина, сыворотки альбумина, а также рентген органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний также проводят обследования на туберкулез и гепатит.

Кроме того, необходимо обследование полостей рта и горла для отслеживания изменений слизистых оболочек.

В период применения метотрексата все вышеуказанные обследования проводят:

• в течение первых 2 недель – 1 раз в неделю;
• в течение следующего месяца – каждые 2 недели;
• в дальнейшем, в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента, – минимум 1 раз в месяц в течение следующих 6 месяцев, а потом минимум каждые 3 месяца. 

Важно! При повышении дозировок целесообразно увеличить и частоту этих обследований.

Фертильность, беременность и грудное вскармливание (ГВ)

Метотрексат не назначается во время беременности, если не планируется лечение им онкологического заболевания. Это крайне тератогенный препарат, который может провоцировать выкидыши и серьезные врожденные дефекты.

Инструкция не содержит информации, применяется ли Метотрексат при внематочной беременности или для прерывания беременности.

При грудном вскармливании (ГВ) лекарство тоже запрещено, поскольку выделяется в грудное молоко и может токсически воздействовать на ребенка. При необходимости лечения матери метотрексатом ГВ временно приостанавливают.

Метотрексат может снижать мужскую и женскую фертильность (репродуктивную функцию, способность к зачатию), вызывая бесплодие и нарушения менструального цикла. Однако чаще всего эти эффекты проходят после прекращения лечения. 

Тем не менее, учитывая возможную генотоксичность препарата в высоких дозировках, до начала применения метотрексата для лечения онкологических заболеваний рекомендуется:

• женщинам, планирующим беременность – обращаться за консультацией в генетические центры;
• мужчинам – рассмотреть вариант замораживания спермы.

Остальные особенности

Подробная информация об остальных особенностях применения метотрексата указана в инструкции к каждому препарату. Эта информация касается:

• легочной функции;
• токсического воздействия на кожу;
• иммунной системы;
• желудочно-кишечного тракта;
• новообразований;
• мягких тканей и костей;
• параллельного применения фолиевой кислоты (ее дефицит способен усиливать токсичность метотрексата);
• прочих важных особенностей.

Важно! В любом случае лечение метотрексатом должно назначаться и контролироваться только опытным врачом.

Метотрексат способен оказывает различные побочные эффекты, выраженность которых зависит от сопутствующих заболеваний, общего состояния организма и других индивидуальных факторов.

Препарат должен применяться только по назначению и под наблюдением опытного врача.

К возможным побочным реакциям организма при лечении препаратом относятся:

• тошнота, диарея, стоматит;
• головная боль, головокружение, повышенная утомляемость;
• воспаление слизистой оболочки рта (вплоть до язвенных поражений с кровотечением);
• тромбоцитопения (недостаток тромбоцитов в составе крови) и связанное с ней повышение кровоточивости;
• выпадение волос;
• повышенные уровни печеночных трансаминаз;
• анемия (уменьшение количества гемоглобина в крови) и др. 

Возможно присоединение вторичных инфекций. Есть вероятность поражения почек и/или возникновения токсического гепатита. 

► ВАЖНО! Противопоказан прием препарата при анемии и лейкопении, имеющихся заболеваниях почек, печени, костного мозга, а также во время беременности и грудного вскармливания.

► ВАЖНО! С особой осторожностью применяют Метотрексат при язве желудка и двенадцатиперстной кишки, подагре в анамнезе, язвенном колите, инфекционных заболеваниях или если ранее пациент подвергался химиотерапии либо лучевой терапии. 

Остальные возможные побочные эффектыописаны в соответствующем разделе официальной инструкции по применению Метотрексата в каждой лекарственной форме.

Таблетки Метотрексат пьют перед едой. 

Во время лечения препаратом запрещен прием алкоголя.

Рекомендуется не злоупотреблять напитками, содержащими кофеин и/или теофиллин.

Метотрексат несовместим с мощными оксидантами и кислотами. 

Возможно выпадение осадка или помутнение раствора при смешивании растворов метотрексата с такими препаратами, как:

• хлорпромазин гидрохлорид;
• дроперидол;
• идарубицин;
• метоклопрамид гидрохлорид;
• гепарин;
• преднизолон натрия фосфат;
• прометазин гидрохлорид. 

Обычно готовый раствор для инфузий необходимо использовать в течение 1 суток после приготовления. Также при длительном хранении может возникнуть несовместимость с другими веществами, в том числе с блеомицином.

Использование окиси азота (“веселящего газа”) для анестезии способно усиливать воздействие метотрексата на метаболизм фолиевой кислоты, вследствием чего может развиться тяжелое и непрогнозируемое угнетение функции костного мозга, стоматит и нейротоксичность при интратекальном введении. Для снижения риска и выраженности таких явлений необходимо введение фолината кальция.

Препарат не назначается или назначается с повышенной осторожностью при параллельном применении:

• L-аспарагиназы;
• нестероидных противовоспалительных средств (НПВС);
• болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов (БМАРП) – например, соли золота, пеницилламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин;
• ингибиторами протонной помпы (ИПП);
• алкоголя или сопутствующего приема других гепатотоксических препаратов, например азатиоприна, лефлуномида, ретиноидов и сульфасалазина. Важно! Во время лечении метотрексатом следует избегать употребления алкоголя;
• антибиотиков для приема внутрь (пероральных) и др.;
• препаратов, неблагоприятно воздействующих на костный мозг;
• препаратов, способных вызывать дефицит фолатов;
• напитков, содержащих кофеин и/или теофиллин;
• некоторых других лекарств и прочих веществ.

Остальные возможные взаимодействия Метотрексата описаны в соответствующем разделе официальной инструкции по применению каждой лекарственной формы.

Случаи передозировки препарата зафиксированы как после перорального (таблетки), так и после внутривенного, внутримышечного или интратекального введения. 

Также есть информация о случаях передозировки при случайном пероральном приеме метотрексата ежедневно вместо 1 раза в неделю (в виде общей дозы или в виде нескольких отдельных доз).

Симптомы передозировки после перорального (таблетки) или внутривенного введения преимущественно связаны с угнетением кроветворения и пищеварительной системы и проявляются в виде:

• лейкоцитопении;
• тромбоцитопении;
• анемии;
• панцитопении;
• нейтропении;
• мукозита;
• стоматита;
• язвенного поражения слизистых оболочек ротовой полости;
• тошноты, рвоты;
• язвенного поражения желудочно-кишечного тракта;
• желудочно-кишечных кровотечений и др. 

Важно! У некоторых пациентов симптомы передозировки могут отсутствовать. Известны случаи летального исхода в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.

Для профилактики передозировки при введении метотрексата в дозе свыше 100 мг на 1 м2 поверхности площади тела (ПТТ) необходимо параллельное введение фолината кальция. Это специфический антидот метотрексата, который нейтрализует его побочные токсические эффекты.

При значительной передозировке показана гидратация и подщелачивание мочи, чтобы предупредить выпадение метотрексата в осадок и/или его метаболитов в почечных канальцах.

Остальная информация о передозировке метотрексата описана в соответствующем разделе официальной инструкции по применению каждой лекарственной формы.

Таблетки Метотрексат не требуют специальных условий хранения.

Инъекционные растворы рекомендуется хранить в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте при температуре до 25 оС.

• Державний реєстр лікарських засобів України
• PubMed, Methotrexate: new therapeutic approaches
• PubMed, Methotrexate in dermatology
• Drugs.com, Methotrexate
• MedlinePlus, Methotrexate
• Health-ua.com, Метотрексат як базовий препарат у лікуванні ревматоїдного артриту: докази ефективності та оптимального дозування