Зипрекса зидис таблетки дисперг. 10 мг №28

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЗИПРЕКСА®ЗИДИС

(Zyprexa®Zydis®)

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка містить 5 мг або 10 мг оланзапіну;

допоміжні речовини: желатин, маніт (Е 421), аспартам (E 951), натрію метилпарагідроксибензоат (E 219), натрію пропілпарагідроксибензоат (E 217).

Лікарська форма.Таблетки, що диспергуються.

Фармакотерапевтична група.Антипсихотичні засоби. Код АТС N05A H03.

Клінічні характеристики.

Показання.

Дорослі. Шизофренія.

Для підтримання досягнутого клінічного ефекту під час тривалої терапії у пацієнтів, у яких спостерігалася відповідь на початкову терапію.

Маніакальні епізоди помірного та тяжкого ступеня.

Для профілактики повторних нападів манії у пацієнтів з біполярними розладами, у яких було отримано позитивну відповідь при лікуванні оланзапіном.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату; відомий ризик закритокутової глаукоми.

Спосіб застосування та дози.

Шизофренія у дорослих:рекомендована початкова доза оланзапіну становить 10 мг один раз на день.

Маніакальні епізоди:рекомендована початкова доза оланзапіну для дорослих при монотерапії становить 15 мг на добу або 10 мг на добу у складі комбінованої терапії.

Підтримуюча терапія біполярного розладу:для дорослих рекомендована початкова доза оланзапіну становить 10 мг один раз на день. Пацієнти, які отримують оланзапін для лікування манії, повинні спочатку продовжити підтримуючу терапію біполярного розладу в тій самій дозі. Для пацієнтів, у яких з’явилися нові маніакальні, депресивні або змішані епізоди, лікування оланзапіном необхідно продовжувати (за необхідності відкорегувавши дозу) разом із підтримуючою терапією для лікування симптомів порушення настрою, якщо є клінічна необхідність.

При лікуванні шизофренії, маніакальних епізодів та для профілактики рецидивів біполярних розладів щоденну дозу визначають на підставі клінічного статусу в діапазоні від 5 до 20 мг на добу. Підвищення звичайної добової дози вище рекомендованої початкової дози рекомендується лише після відповідного клінічного обстеження і повинно проводитися з інтервалами не менше 24 годин.

Оланзапін можна приймати незалежно від прийому їжі, оскільки вживання їжі не впливає на абсорбцію препарату. При відміні препарату завершення терапії потрібно проводити поступово.

Таблетку Зипрекса®Зидис слід покласти в ротову порожнину, де вона швидко розчиняється у слині, тому її можна буде швидко ковтнути. Видалити непошкоджену таблетку, що диспергується, з ротової порожнини складно. Оскільки таблетка крихка, її потрібно прийняти негайно після відкриття блістера. Допускається розчинення таблетки негайно перед застосуванням у повній склянці води або іншого напою (апельсиновий сік, яблучний сік, молоко або кава).

Таблетка оланзапіну, що диспергується, біоеквівалентна таблеткам оланзапіну, вкритим оболонкою, з подібною швидкістю і ступенем абсорбції. Таблетка, що диспергується, має таке саме дозування та частоту застосування, що й таблетка оланзапіну, вкрита оболонкою. Оланзапін, таблетку, що диспергується, можна застосовувати як альтернативу таблеткам оланзапіну, вкритим оболонкою.

Загальні дані щодо перорального застосування в окремих групах пацієнтів.

Пацієнти літнього віку.Призначення меншої початкової дози (5 мг на день)  зазвичай не потрібно. Необхідність призначення меншої початкової дози потрібно розглядати для пацієнтів віком понад 65 років за наявності клінічних факторів.

Пацієнти, які мають ниркову та/або печінкову недостатність. Меншу початкову дозу (5 мг на день) можна призначати таким пацієнтам. За наявності помірної печінкової недостатності (цироз, класи недостатності А або В за шкалою Чайлд-П’ю) початкова доза повинна становити 5 мг і підвищувати дозу необхідно з обережністю.

Меншу початкову дозу можна призначати пацієнтам з комбінацією факторів (жіноча стать, літній вік, відсутність звички до паління), які можуть знижувати метаболізм оланзапіну. Підвищення дози таким пацієнтам, якщо це показано, потрібно здійснювати поступово, з обережністю.

Пацієнтам з комбінацією факторів слід спочатку призначати найнижчу дозу (5 мг) та здійснювати моніторинг їх стану протягом кількох наступних діб. Якщо покращення стану відсутнє, доза може бути збільшена до 10 мг за умови моніторингу стану пацієнта протягом кількох днів після підвищення дози. Підвищення дози може продовжуватись, як описано вище, до досягнення максимальної дози 20 мг.

Побічні реакції

Дорослі. Дуже поширеними побічними явищами (спостерігалися у  ≥1% пацієнтів), пов’язаними із застосуванням оланзапіну у ході клінічних досліджень, були сонливість та збільшення маси тіла, еозинофілія, підвищення рівня пролактину, холестерину, глюкози та тригліцеридів, глюкозурія, підвищення апетиту, запаморочення, акатизія, паркінсонізм, дискінезія, ортостатична гіпотензія, антихолінергічні ефекти, транзиторне, асимптоматичне збільшення печінкових трансаміназ, висипання, астенія, слабкість та набряки.

У таблиці нижче подано основні побічні реакції, визначені під час клінічних досліджень та/або на основі постмаркетингового досвіду, за частотою:

дуже часто (≥ 1/10) часто (≥1/100 та <1/10), нечасто (≥1/1000 та < 1/100), рідко (≥1/10000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідома (частоту не можна встановити, виходячи із наявних даних).

1 Клінічно значуще збільшення маси тіла спостерігалося у всіх категорій ІМТ  (індекс маси тіла). Після короткотривалого лікування (середня тривалість становила 47 днів), збільшення маси тіла на ≥ 7 % спостерігалося дуже часто (22,2 % випадків), ≥ 15 % спостерігалося часто (4,2% випадків), ≥ 25 % спостерігалося нечасто (0,8 % випадків). У пацієнтів, які отримували тривалу терапію, збільшення маси тіла спостерігалося дуже часто.

2 Середні підвищення рівня ліпідів (загальний холестерин, ЛПНЩ та тригліцериди) були більш значимі у пацієнтів, які не мали попередньо ліпідної дисрегуляції.

3 Спостерігалося у пацієнтів з нормальним вихідним рівнем (< 5,17 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня холестерину (≥ 6,2 ммоль/л).

4 Спостерігалося у пацієнтів з нормальним вихідним рівнем (< 5,56 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня глюкози (≥ 7 ммоль/л).

5 Спостерігалося у пацієнтів з нормальним вихідним рівнем (< 1,69 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня тригліцеридів (≥ 2.26 ммоль/л).

6 У ході клінічних досліджень частота виникнення паркінсонізму та дистонії у пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном, була вищою, ніж при прийомі плацебо, але статистично не значущою. Частота виникнення паркінсонізму, акатазії та дистонії у пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном, була нижча, ніж при застосуванні титрованих доз галоперидолу.

Враховуючи відсутність інформації щодо наявності в анамнезі гострих або пізніх екстрапірамідальних рухових порушень, не можна встановити, що оланазапін менше спричинює пізню дискінезію та/або  інші екстрапірамідальні синдроми.

7 У випадку різкого припинення терапії оланзапіном повідомлялося про гострі симптоми: підвищене потовиділення, безсоння, тремор, ажитація, нудота та блювання.

8 У ході клінічних досліджень тривалістю до 12 тижнів концентрації пролактину в плазмі перевищували верхню межу норми приблизно у 30 % пацієнтів, які отримували терапію оланзапіном. У більшості пацієнтів подібне підвищення було помірним та зберігалося в межах значень, вдвічі нижчих верхньої межі норми.

Вплив при довготривалому застосуванні (не менше 48 тижнів). Кількісне співвідношення пацієнтів у яких відзначалися побічні реакції у вигляді клінічно суттєвого підвищення маси тіла, зміни рівня глюкози, загального холестерину/ЛПНЩ/ЛПВЩ або тригліцеридів, постійно збільшувалося. У дорослих пацієнтів, які закінчили 9-12 місячний курс терапії, рівень підвищення глюкози в крові натще уповільнився приблизно після 6 місяців лікування

Додаткова інформація про застосування в окремих групах пацієнтів У ході клінічних досліджень у пацієнтів літнього віку із деменцією терапія оланзапіном була пов’язана з підвищеним рівнем летальних випадків та цереброваскулярними побічними реакціями порівняно з такими при застосуванні з плацебо. Дуже поширеним (≥10 %) небажаним ефектом, пов’язаним із застосуванням оланзапіну в ході клінічних досліджень пацієнтів літнього віку з психозами, пов’язаними з деменцією, було порушення ходи та падіння, поширеними (<10 % і ³1 %) небажаними явищами були нетримання сечі та пневмонія, підвищена температура тіла, галюцинації, летаргія та еритема. Серед пацієнтів з медикаментозно індукованим (агоніст допаміну) психозом, пов’язаним із хворобою Паркінсона, погіршення симптоматики та галюцинації відзначалися дуже часто, частіше, ніж при застосуванні плацебо.

Дуже поширеними (≥10 %) небажаними ефектами у пацієнтів з біполярною манією, які отримували оланзапін у комбінації з літієм або вальпроатом, були збільшення маси тіла, сухість у роті, підвищення апетиту, тремор та розлади мовлення.

У підлітків під час застосування оланзапіну у ході клінічних досліджень зустрічалися побічні явища, подібні до побічних явищ у дорослих. Дуже поширеними побічними явищами (≥10 %) були: збільшення маси тіла > 7 %, підвищення апетиту, седація, включаючи гіперсомнію, млявість, сонливість, підвищення рівнів АЛТ/АСТ, білірубіну, холестерину, зниження рівню загального білірубіну, підвищення рівнів  ГГТ, пролактину, тригліцеридів. Також часто (<10 % і ³1 %) повідомлялось про сухість у роті.

Інші побічні реакцій, що спостерігалися в ході оцінки клінічних досліджень перорального застосування оланзапіну.

Порушення з боку нервової системи: нечасто (≥ 0,1 % ) - атаксія, дизартрія.

Із постмаркетингового досвіду повідомлялося про нижчезазначені побічні явища.

Порушення з боку гепатобіліарної системи:дуже рідко (< 0,01 %) - жовтяниця.

Порушення з боку шкіри та її похідних:рідко (< 0,1 % і > 0,01 %) - висипання.

Зміни з боку імунної системи: алергічні реакції, включаючи: дуже рідко (< 0,01 %) -анафілактоїдні реакції, ангіоневротичний набряк (< 0,01 %), кропив’янку або свербіж.

Дуже рідко повідомлялося про синдром відміни (включаючи діарею, нудоту, блювання).

Інші основні небажані явища і частота виникнення, характерні для пацієнтів з біполярною манією, які отримують оланзапін в комбінації з літієм чи вальпроатом.

Дуже часто повідомлялося про тремор (> 10 %). Про порушення мовлення повідомлялося часто (> 1 % та <10 %).

Інші основні небажані явища і частота виникнення, характерні для пацієнтів з індукованим лікарським засобом (агоністом допаміну) психозом, пов'язаним з хворобою Паркінсона.

Дуже часто повідомлялося про галюцинації (> 10 %).

Інші основні небажані явища і частота виникнення, характерні для літніх пацієнтів з психозом на тлі деменції.

Дуже часто повідомлялося про порушення ходи (> 10 %).

Передозування.Симптоми.Дуже поширені (>10 % випадків) - тахікардія, ажитація/агресивність, дизартрія, екстрапірамідні симптоми та знижений рівень свідомості від заспокоєння до коми.

Іншими значними ускладненнями передозування є делірій, судоми, кома, можливість нейролептичного злоякісного синдрому, пригнічення дихання, аспірація, артеріальна гіпертензія або гіпотензія, серцева аритмія (< 2 % випадків передозування) та кардіопульмональний шок. Летальні наслідки відмічалися при гострому передозуванні близько 450 мг, але були випадки виживання після прийому 2 г препарату.

Лікування.Специфічний антидот оланзапіну відсутній. Не рекомендуються препарати, що спричиняють блювання. Рекомендовано стандартні процедури при передозуванні (наприклад промивання шлунка, прийом активованого вугілля). Супутній прийом активованого вугілля зменшує біодоступність оланзапіну при пероральному прийомі на 50-60 %.

Відповідно до клінічних проявів необхідно проводити симптоматичне лікування та моніторинг життєво важливих функцій, включаючи лікування гіпотонії та циркуляторної недостатності, а також підтримку дихання. Не слід застосовувати епінефрин, допамін та інші симпатоміметики з дією, характерною для ß-агоністів, оскільки ß-стимуляція може погіршити прояви гіпотонії.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Відсутні адекватні і добре контрольовані дослідження дії оланзапіну на вагітних.

Оскільки існуючий досвід лікування вагітних оланзапіном обмежений, оланзапін під час вагітності необхідно застосовувати тільки тоді, коли очікувані результати виправдовують можливий ризик для плода.

У новонароджених, матері яких приймали антипсихотики (включаючи оланзапін) протягом третього триместру вагітності, існує ризик виникнення побічних реакцій, включаючи екстрапірамідні порушення та/або синдром відміни, симптоми яких можуть після народження змінюватися за силою та тривалостю. Повідомлялося про ажитацію, гіпертонію, гіпотонус, тремор, сонливість, респіраторний дистрес-синдром або розлад харчування. Тому, необхідно контролювати стан новонароджених.

При дослідженні здорових жінок, які годували груддю, оланзапін було виявлено у грудному молоці. Середня доза для немовляти (мг/кг) без ризику для нього оцінювалася як 1,8 % від материнської дози (мг/кг). Пацієнткам рекомендується не годувати немовлят груддю, якщо вони приймають оланзапін.

Діти.Не застосовують оланзапін дітям і підліткам віком до 18 років, тому що відсутні дані з безпечності та ефективності препарату для даної групи пацієнтів.

Особливості застосування

Досвід щодо безпеки застосування пацієнтам із психозом, пов’язаним з деменцією та/або розладами поведінки. Оланзапін не призначений для  лікування психозів, пов’язаних з деменцією та/або порушенням поведінки, а також не рекомендується для застосування у даних групах пацієнтів у зв’язку  з підвищенням летальності та ризику цереброваскулярних випадків. Фактори ризику, які можуть призвести до підвищення летальності включають вік від 65 років, дизфагію, заспокоєння, недоїдання та зневоднення, легеневі стани (пневмонія з або без аспірації), супутнє застосування бензодіазепінів. Проте  випадки летальності були вищі при терапії оланзапіном, ніж  при  прийомі плацебо, незалежно від факторів ризику.

У ході клінічних досліджень були випадки цереброваскулярних  побічних реакцій (інсульт, транзиторний ішемічний інсульт), у тому числі летальні випадки. Кількість цереброваскулярних  побічних реакцій була у 3 рази вища у пацієнтів, які приймали оланзапін, порівняно з такою у групі плацебо (1,3 % проти 0,4 % відповідно). Усі пацієнти, які приймали оланзапін або плацебо, у яких спостерігалися цереброваскулярні побічні реакції, мали існуючі фактори ризику. Вік від 75 років та судинний/змішаний тип деменції були ідентифіковані як фактори ризику цереброваскулярних  побічних реакцій при терапії оланзапіном. Ефективність оланзапіну не була встановлена у ході даних досліджень.

 Досвід щодо безпеки застосування пацієнтам із хворобою Паркінсона. Не рекомендується застосовувати оланзапін для лікування пацієнтів із хворобою Паркінсона, оскільки оланзапін виявляє антагонізм до допаміну та теоретично може протидіяти ефектам леводопи та агоністам допаміну так само, як і інші антипсихотичні засоби.

Нейролептичний злоякісний синдром (НЗС). НЗС, потенційно летальний симптомокомплекс, було описано у зв’язку з застосуванням антипсихотичних препаратів, включаючи оланзапін. Клінічними проявами НЗС є гіперпірексія, м’язова ригідність, втрата свідомості та симптоми серцевої нестабільності (нерегулярний пульс або артеріальний тиск, тахікардія, потовиділення та серцева аритмія). Додаткові ознаки можуть включати підвищений рівень креатинінфосфокінази, міоглобінурію (рабдоміоліз) та гостру ниркову недостатність. Клінічний прояв НЗС або наявність вираженої гарячки без клінічного прояву НЗС потребує негайної відміни всіх антипсихотичних засобів, включаючи оланзапін.

Гіперглікемія і цукровий діабет. Рідко повідомлялося про гіперглікемію, діабет, погіршення перебігу вже існуючого цукрового діабету, кетоацидоз, діабетичну кому та деякі летальні випадки. Рекомендовано проводити відповідний клінічний моніторинг у пацієнтів з цукровим діабетом та пацієнтів із факторами ризику розвитку діабету.

Ліпіди.Небажані зміни рівнів ліпідів можуть спостерігатися у пацієнтів, які лікуються антипсихотичними препаратами, включаючи оланзапін. Зміни рівнів ліпідів слід лікувати належним чином у пацієнтів із дисліпідемією та у пацієнтів із факторами ризику розвитку порушень обміну ліпідів. Пацієнтам, які отримують лікування антипсихотичними засобами, включаючи Зипрексу®Зидис, необхідно регулярно контролювати рівні ліпідів у крові, наприклад на початку лікування, через 12 тижнів, а також кожні 5 років у подальшому.

Антихолінергічна активність. Досвід клінічних досліджень виявив низьку частоту антихолінергічних явищ. Однак через обмеженність клінічного досвіду щодо застосування оланзапіну пацієнтам із супутніми захворюваннями слід бути обережними при призначенні препарату пацієнтам із клінічно значущою гіпертрофією простати, паралітичною кишковою непрохідністю та пов’язаними з цим станами.

Показники печінкової функції. При застосуванні оланзапіну можливі транзиторні, асимптоматичні підйоми рівня печінкових трансаміназ АЛТ та АСТ, особливо на початку лікування. У разі підвищення АЛТ і/або АСТ пацієнтам з ознаками та симптомами печінкової недостатності, пацієнтам, які отримували лікування потенційно гепатотоксичними препаратами, протягом лікування необхідний подальший нагляд та узгодження зниження дози. У випадку діагностування гепатиту (включаючи гепатоцелюлярне, холестатичне або змішане пошкодження печінки) лікування оланзапіном слід припинити.

Нейтропенія.Оланзапін необхідно призначати з обережністю пацієнтам зі зниженим рівнем нейтрофілів та/або лейкоцитів; пацієнтам, які приймають лікарські засоби, що здатні спричинити нейтропенію; пацієнтам, які мають в анамнезі явища мієлотоксичності або мієлодепресії, пов’язані із прийомом лікарських засобів; пацієнтам із мієлосупресією, спричиненою супутніми захворюваннями, радіаційною або хіміотерапією; пацієнтам зі станами, що супроводжуються гіпереозинофілією або з мієлопроліферативним захворюванням. Нейтропенія є частим побічним ефектом при одночасному застосуванні вальпроату та оланзапіну.

Припинення терапії.При різкому припиненні терапії рідко повідомлялося про гострі симптоми, зокрема про надмірне потовиділення, безсоння, тремор, роздратованість, нудоту або блювання.

QT-інтервал. Призначається з обережністю разом з лікарськими засобами, що подовжують інтервал QT, особливо пацієнтам літнього віку, пацієнтам з синдромом вродженого подовженого інтервалу QT, вродженою серцевою недостатністю, пацієнтам з гіпертрофією міокарда, гіпокаліємією або гіпомагніємією.

Тромбоемболія.Причинно-наслідкового зв’язку між випадками венозної тромбоемболії у хворих та прийомом оланзапіну не виявлено.

Загальна дія на ЦНС. Враховуючи переважний вплив оланзапіну на ЦНС, необхідно використовувати додаткові застережні заходи при прийомі оланзапіну в поєднанні з іншими препаратами центральної дії, включаючи вживання алкоголю.

Напади. Оланзапін необхідно обережно застосовувати пацієнтам із епілептичними нападами в анамнезі або чутливим до факторів, що знижують пороги нападів. Існують відомості про поодинокі випадки нападів у таких пацієнтів при лікуванні оланзапіном.

Пізня дискінезія.Через великий ризик пізньої дискінезії при тривалому прийомі антипсихотичних препаратів необхідне узгоджене зниження дози або повна відміна препарату при появі у пацієнта ознак чи симптомів пізньої дискінезії. З часом ці симптоми можуть погіршувати стан або навіть з’являтися після припинення лікування.

Постуральна гіпотензія.Під час клінічних досліджень у пацієнтів літнього віку, які лікувались оланзапіном, поступальна гіпотензія не спостерігалась. Як і при лікуванні іншими антипсихолітичними препаратами, рекомендується періодично вимірювати артеріальний тиск пацієнтам віком понад 65 років.

Раптова серцева смерть.Відповідно до ретроспективного обсерваційного когортного дослідження, ризик раптової серцевої смерті підвищувався майже вдвічі порівняно з пацієнтами, які не застосовували антипсихотичні препарати. Ризик при застосуванні оланзапіну відповідає такому при застосуванні атипових антипсихотичних засобів, що були включені до об’єднаного аналізу.

Суїцид. Можливість спроб суїциду притаманна як для шизофренії, так і для біполярного розладу I типу, у зв’язку з чим потрібно ретельно спостерігати за пацієнтами, які знаходяться в зоні високого ризику та отримують терапію. З метою зниження можливості виникнення передозування потрібно виписувати оланзапін у таблетках малими кількостями, які необхідні для забезпечення належного лікувального ефекту.

Маса тіла.Перед початком терапії оланзапіном слід враховувати потенційні наслідки підвищення маси тіла пацієнта. Пацієнти, які отримують лікування оланзапіном, повинні проходити регулярний моніторинг маси тіла.

Монотерапія оланзапіном дорослих. Під час аналізу 13 плацебо-контрольованих клінічних досліджень було виявлено, що у  пацієнтів, які отримували терапію оланзапіном, спостерігалося в середньому підвищення маси тіла на 2,6 кг порівняно із втратою маси тіла в середньому на 0,3 кг у групі плацебо при медіані застосування  6 тижнів; у 22,2 % тих, хто отримував терапію оланзапіном, спостерігалося підвищення маси тіла не менше ніж на 7 % від маси на початку лікування порівняно з 3 % пацієнтів  групи плацебо при медіані застосування 8 тижнів; у 4,2 % пацієнтів спостерігалося збільшення маси тіла принаймні на 15 % від маси на початку лікування порівняно з 0,3 % пацієнтів  групи плацебо при медіані застосування 12 тижнів. Клінічно значуще збільшення маси тіла спостерігалося у всіх категорій пацієнтів за ІМТ (індекс маси тіла). Припинено терапію через збільшення маси тіла у 0,2 % пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном, порівняно з 0 % пацієнтів у групі плацебо.

У ході довготривалих клінічних досліджень (не менше 48 тижнів) середнє збільшення маси тіла у пацієнтів було 5,6 кг (при медіані застосування 573 дні; N21). Кількість пацієнтів, у яких спостерігалося збільшення маси тіла не менш на ніж 7 %, 15 % або

25 % від початкової маси, при довготривалому застосуванні оланзапіну становила 64 %, 32 % та 12 % відповідно. Припинено терапію через збільшення маси тіла у 0,4 % пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном протягом не менш ніж 48 тижнів.

Дисфагія.

Порушення езофагальної моторики та задишка були асоційовані з прийомом антипсихотичних засобів. Аспіраційна пневмонія становила часту причину захворюваності та смертності у пацієнтів із хворобою Альцгеймера. Оланзапін не схвалений для лікування пацієнтів із хворобою Альцгеймера.

Регуляція температури тіла.

Порушення здатності тіла знижувати свою температуру спостерігалося у зв’язку із антипсихотиками. Рекомендовано зважати на цей факт при призначенні оланзапіну пацієнтам, які знаходяться в умовах, що можуть призвести до підвищення температури тіла, наприклад у разі посилених тренувань, перебування в умовах екстремальних температур, супутнього застосування засобів з антихолінергічною активністю або стану дегідратації.

Застосування пацієнтам, які мають супутні захворювання.

Клінічний досвід застосування оланзапіну пацієнтам із певними захворюваннями обмежений. Оланзапін посилюєin vitro афінність до мускаринових рецепторів. У ході премаркетингових клінічних досліджень застосування оланзапіну було асоційоване із запорами, відчуттям сухості в роті, тахікардією та іншими побічними явищами, що, можливо, пов’язані з холінергічним антагонізмом. Подібні побічні реакції нечасто призводили до припинення терапії оланзапіном, але необхідно з обережністю застосовувати оланзапін пацієнтам із клінічно значущою гіпертрофією простати, вузькокутовою глаукомою, паралітичною непрохідністю кишечнику в анамнезі або зі спорідненими станами, які спричинені холінергічним антагонізмом та можуть погіршуватися у присутності оланзапіну. У ході 5 плацебо-контрольованих досліджень у пацієнтів літнього віку із психозом, пов’язаним з деменцією (n=1184), повідомлялося про такі побічні реакції, пов’язані із терапією оланзапіном, із частотою виникнення не менше 2 % та зі значущо більш високою частотою виникнення порівняно з пацієнтами групи плацебо: падіння, сонливість, периферичні набряки, порушення ходи, нетримання сечі, летаргія, збільшення маси тіла, астенія, пірексія, пневмонія, відчуття сухості в роті та зорові галюцинації. Кількість випадків припинення терапії через побічні явища була більшою в групі, яка отримувала оланзапін, порівняно з плацебо (13 % та 7 % відповідно). У пацієнтів літнього віку із психозом, пов’язаним з деменцією, які отримують оланзапін, вищий рівень випадків смерті порівняно з групою плацебо. Оланзапін не показаний для лікування пацієнтів літнього віку із психозом, пов’язаним з деменцією. Оланзапін не застосовувався в достатній кількості випадків у пацієнтів з нещодавнім інфарктом міокарда або нестабільним серцевим захворюванням. Пацієнти з вищевказаними діагнозами були виключені з премаркетингових клінічних досліджень. Слід з обережністю застосовувати оланзапін для лікування пацієнтів із серцевими захворюваннями через ризик виникнення ортостатичної гіпотензії.

Лабораторні дослідження.

Рекомендується контролювати глюкозу натще та ліпідний профіль на початку лікування та періодично під час лікування.

Гіперпролактинемія.

Як і інші засоби із властивостями антагоністів допамінових рецепторів D2, оланзапін підвищує в крові рівні пролактину, і це підвищення зберігається при тривалому застосуванні. Гіперпролакинемія може пригнічувати гіпоталамічний гормон GnRH, результатом чого є зниження секреції пітуїтарного гонадотропіну. Це, в свою чергу, може інгібувати репродуктивну функцію шляхом порушення гонадного сперматогенезу як у чоловіків, так і у жінок. Повідомлялося про галакторею, аменорею, гінекомастію та імпотенцію у пацієнтів, які отримували препарати, що підвищували рівень пролактину. Довготривала гіперпролактинемія, асоційована із гіпогонадизмом, може призвести до зниження щільності кісток як у чоловіків, так і у жінок.

Додаткові дослідження/лабораторні дані.

Беручи до уваги, що у деяких дослідженнях на тваринах спостерігалася нейтропенія, асоційована із прийомом інших психотропних компонентів та лейкопенія, асоційована із прийомом оланзапіну (див.Токсикологічні дослідження на тваринах), гематологічні параметри оцінювались з особливою уважністю в премаркетингових дослідженнях оланзапіну. Не було показань ризику виникнення клінічно значущої нейтропенії, пов’язаної із лікуванням  оланзапіном у пре маркетинговій базі даних оланзапіну.

Постінтродукційні звіти.

Звіти про побічні реакції з моменту виходу оланзапіну на ринок, які були тимчасово пов’язані (але не обов’язково спричинені) з терапією препаратом Зипрекса®Зидис включали нейтропенію.

Токсикологічні дослідження на тваринах.

Під час досліджень оланзапіну на тваринах основними гематологічними результатами були оборотна периферична цитопенія в окремих особин собак при дозуванні 10 мг/кг (у 17 разів більша доза за максимальну рекомендовану денну пероральну дозу для людини при розрахунку дози у мг/м2 поверхні тіла), дозозалежне зниження кількості лімфоцитів і нейтрофілів у мишей і лімфопенія у щурів. У кількох собак, які отримували дози 10 мг/кг, розвинулась оборотна нейтропенія та/або оборотна гемолітична анемія  у період між 1 і 10 місяцями лікування. Дозозалежне зниження кількості лімфоцитів і нейтрофілів відзначалося в мишей, що отримували дозу 10 мг/кг (дорівнює дворазовій максимальній рекомендованій щоденній пероральній дозі для людини при розрахунку дози у мг/м2 поверхні тіла) у ході досліджень тривалістю 3 місяці. Неспецифічна лімфопенія,  відповідно до зниження приросту маси тіла, спостерігалася у щурів, які отримували дозу 22,5 мг/кг (у 11 разів більша за максимальну рекомендовану щоденну пероральну дозу для людини при розрахунку дози у мг/м2 поверхні тіла) протягом 3 місяців або 16 мг/кг (у 8 разів більша за максимальну рекомендовану щоденну пероральну дозу для людини при розрахунку дози у мг/м2 поверхні тіла) протягом 6 або 12 місяців. Ніяких доказів цитотоксичності для кісткового мозку не було для жодного з вивчених видів. Клітини кісткового мозку були нормоцелюлярні або гіперцелюлярні, що свідчитить про те, що зниження циркулюючих клітин крові було, ймовірно, пов’язано з периферичними (не пов’язаними з кістковим мозком ) факторами.

Фенілаланін.Диспергованітаблетки оланзапіну містять аспартам, який є джерелом фенілаланіну. Може бути шкідливим для хворих на фенілкетонурію

Маніт.Дисперговані таблетки оланзапіну містять маніт.

Натрію метилпарагідроксибензоат, натрію пропілпарагідроксибензоат.

Дисперговані таблетки оланзапіну містять натрію метилпарагідроксибензоат та натрію пропілпарагідроксибензоат. Ці речовини відомі тим, що можуть спричиняти кропив’янку. Частіше вони спричиняють контактний дерматит, рідше - бронхоспазм.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.Досліджень впливу оланзапіну на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилося.Оскільки оланзапін може спричинити сонливість та запаморочення, пацієнтів слід попередити про небезпеку, пов’язану з експлуатацією машин, включаючи автотранспортні засоби.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодійНа метаболізм оланзапіну можуть впливати інгібітори чи індуктори ізоформ цитохрому Р450, особливо активність CYP1A2.

Паління та одночасне застосування карбамазепіну знижує концентрацію оланзапіну. Відмічається слабке або помірне підвищення кліренсу оланзапіну. Відомо, що паління та лікування карбамазепіном стимулюють активність CYP1A2. Відомі інгібітори активності CYP1A2 можуть знижувати кліренс оланзапіну. Оланзапін є слабким інгібітором активності CYP1A2. Засіб не змінює фармакокінетики теофіліну - препарату, який переважно метаболізується за допомогою CYP1A2.

Флуоксамін, інгібітор CYP1A2, знижує метаболізм оланзапіну. Це призводить до середнього зростання Cmax після прийому флуоксаміну на 54 % серед жінок, які не палять, та на 77 % серед чоловіків, які палять. Середнє зростання AUC оланзапіну становить 52 % та 108 % відповідно. Для пацієнтів, які застосовують флуоксамін або будь-які інші інгібітори CYP1A2, наприклад ципрофлоксацин, необхідно призначати знижені дози оланзапіну.

Активоване вугілля знижує пероральну біодоступність оланзапіну на 50-60 %, і його слід приймати принаймні за 2 години до або після прийому оланзапіну. Флуоксетин (CYP2D6), разова доза антацидів, що містять алюміній та магній, або циметидин не впливали на фармакокінетику оланзапіну.

Оланзапін може пригнічувати як прямі, так і непрямі впливи агоністів допаміну.

Інгібітори CYP2D6. Флуоксетин (60 мг на один прийом або 60 мг щоденно протягом 8 днів) спричиняє середнє зростання максимальної концентрації оланзапіну на 16 % та середнє зниження кліренсу оланзапіну на 16 %. Значення впливу цих факторів мале порівняно із загальною мінливістю між індивідумами, тому зміни дозування зазвичай не рекомендовані.

Оланзапін не інгібує ізоформ Р450in vitro.Таким чином, інгібування метаболізму оланзапіну не відзначалося при застосуванні препарату з іміпраміном (CYP2D6), варфарином (CYP2C9), теофіліном (CYP1A2) або діазепамом (CYP3A4, CYP2C19). Не було відзначено взаємодії оланзапіну при призначенні з літієм або біпериденом.

При застосуванні етанолу разом з оланзапіном можливі додаткові фармакологічні впливи, такі як підвищена седація.

Супутнє застосування оланзапіну з антипаркінсонічними препаратами пацієнтам з хворобою Паркінсона та деменцією не рекомендується.

Слід з обережністю призначати оланзапін з іншими препаратами з відомим ризиком підвищення інтервалу QTc.

Потенційна здатність оланзапіну взаємодіяти з іншими лікарськими засобами.

Антигіпертензивні засоби.Оланзапін через потенційну здатність спричиняти артеріальну гіпотензію, може посилювати ефекти певних антигіпертензивних засобів.

Леводопа та агоністи допаміну. Оланзапін може виявляти антагонізм до ефектів леводопи та агоністів допаміну.

Іміпрамін.Разові дози оланзапіну не виявляють впливу на фармакокінетику іміпраміну або його активного метаболіту дезіпраміну.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Оланзапін є антипсихотичним лікарським засобом із широким спектром фармакологічної дії, зумовленим впливом на різні види рецепторів.

Виявлено зв’язування з серотоніновими рецепторами 5НТ2А/С, 5НТ3, 5НТ6, допаміновими D1, D2, D3, D4, D5, з мускариновими рецепторами М1-М5, a1-адренергічним рецептором  і гістаміновим Н1-рецептором. У ході досліджень поведінки тварин, яким вводили оланзапін, виявлено антагонізм оланзапіну як до серотонінових рецепторів 5НТ, так і до допамінових і холінергічних. Оланзапін має вищий рівень зв’язування з рецепторами серотоніну 5НТ2, ніж з рецепторами допаміну D2, як у моделяхin vitro, так і  in vivo. Електрофізіологічні дослідження показали, що оланзапін селективно зменшує збудливість  мезолімбічних (А10) допамінергічних нейронів, виявляючи при цьому незначний вплив на стріарні (А9) шляхи, пов'язані з моторною функцією. Оланзапін гальмує умовний рефлекс уникнення, що свідчить про його антипсихотичну активність при прийомі в менших дозах, ніж дози, що спричиняють каталепсію, яка є ознакою побічних моторних реакцій.

У двох із двох плацебоконтрольованих і в двох із трьох порівняльно контрольованих дослідженнях за участю понад 2 900 хворих на шизофренію з позитивними і негативними симптомами оланзапін показав статистично достовірні дані поліпшення як негативних, так і позитивних симптомів.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні дослідження продемонстрували, що таблетки оланзапіну, вкриті оболонкою, та дисперговані таблетки оланзапіну є біоеквівалентними, з подібним ступенем і швидкістю всмоктування.

Препарат добре всмоктується після перорального прийому, максимальна концентрація його в плазмі крові досягається через 5-8 годин. На всмоктування оланзапіну не впливає прийом їжі. Абсолютна біоеквівалентність пероральної форми прийому оланзапіну з внутрішньовенною не визначена.

Оланзапін метаболізується в печінці шляхом кон'югації та окиснення. Основним циркулюючим метаболітом є 10-N-глюкуронід, який не проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр. Цитохроми P450-CYP1A2 і P450-CYP2D6 сприяють формуванню метаболітів N-дезметилу і 2-гідроксиметилу, які виявляють значно меншу фармакологічну активністьin vivo, ніж оланзапін. Переважаюча фармакологічна активність зумовлена первинним оланзапіном. Після перорального застосування середній період напіввиведення оланзапіну у здорових добровольців становить 33 години (від 21 до 54 годин для 5 та 95 %), середній кліренс оланзапіну у плазмі - 26 л/год (від 12 до 47 л/год для 5 та 95 %). Фармакокінетика оланзапіну змінюється залежно від статі та віку хворого та від того, палить пацієнт чи ні.

Таблиця нижче підсумовує ці ефекти.

Таким чином, паління, стать та вік можуть впливати на кліренс оланзапіну та період напіввиведення; але значення впливу цих факторів мале порівняно із загальною відмінністю між індивідумами.

У пацієнтів з помірним порушенням функції нирок порівняно зі здоровими добровольцями була відсутня суттєва різниця середнього періоду напіввиведення та кліренсу препарату. Приблизно 57 % оланзапіну з радіоактивною міткою присутні в сечі, головним чином у вигляді метаболітів.

У пацієнтів зі слабким порушенням функції печінки, які палять, плазмовий кліренс зменшений порівняно з таким у пацієнтів без порушень функції печінки, які не палять.

У дослідженях пацієнтів кавказької, японської та китайської національностей відмінностей у фармакокінетиці оланзапіну не виявлено.

Рівень зв'язування оланзапіну з протеїнами плазми крові становив приблизно 93 % для концентрації у межах від 7 нг/мл до 1 000 нг/мл. Оланзапін зв'язується переважно з альбуміном і a1-кислим глікопротеїном.

Фармакокінетика оланзапіну подібна для підлітків (13-17 років) і дорослих.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості:таблетки круглої форми, жовтого кольору.

Термін придатності.3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в сухому, захищеному від світла місці при температурі 15 - 30°С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Таблетки слід зберігати в оригінальній упаковці.

Упаковка. Таблетки, що диспергуються, по 5 мг або 10 мг N 28.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Каталент Ю. К. Свіндон Зидис Лімітед, Великобританія;

Catalent U.K. Swindon Zydis Limited, Great Britain

Елі Ліллі енд Компані Лімітед, Великобританія;

Eli Lilly and Company Limited, Great Britain

Ліллі С. А., Іспанія.

Lilly S. A., Spain.

Місцезнаходження.

Франкленд Роуд, Блегроув Свіндон Вілтшайє СН5 8РУ, Великобританія;

Frankland Road, Blackgrove, Swindon, Wiltshire, Sn5 8ru, Great Britain

Кінгсклер Роад, Басінгсток, Хемпшир, RG21 6XA, Великобританія;

Kingsclere Road Basingstoke Hampshire RG21 6XA, Great Britain

Авда де ля Індустрія, 30, 28108 Алькобендас, Іспанія

Avda de la Industria, 30, 28108, Alcobendas, Madrid