ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
МЕТОДЖЕКТ ®
( METOJECT ® )
Склад:
діюча речовина:methotrexate;
1 мл розчину містить метотрексату 10 мг (у вигляді метотрексату динатрію 10,96 мг);
допоміжні речовини: натрію гідроксид, натрію хлорид, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.
Фармакотерапевтична група.
Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.
Код АТС L01B A01.
Клінічні характеристики.
Показання.
- Ревматоїдний артрит у дорослих пацієнтів;
- поліартритна тяжка форма ідіопатичного (ювенільного) артриту у випадку неадекватної реакції на нестероїдні протизапальні лікарські засоби;
- тяжка та загальна форма псоріазу вульгарного, особливо бляшкового типу, а також псоріатичний артрит у дорослих пацієнтів, у випадку нечутливості до звичайної терапії.
Протипоказання.
- Підвищена чутливість до метотрексату або до будь якого з компонентів;
- печінкова недостатність;
- зловживання алкоголем;
- ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 20 мл/хв);
- наявні порушення з боку системи кровотворення (зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія або виражена анемія);
- гострі активні або хронічні форми інфекцій, таких як туберкульоз і ВІЛ, виразки слизової оболонки ротової порожнини і відомі гострі шлунково-кишкові виразкові захворювання;
- супутня вакцинація живою вакциною;
- синдром імунодефіциту.
Спосіб застосування та дози.
Методжект® необхідно приймати тільки за призначенням лікаря, який ознайомлений з особливостями застосування лікарського засобу і способом його дії.
Методжект® можна вводити внутрішньом’язово, внутрішньовенно та підшкірно 1 раз на тиждень. Загальна тривалість лікування визначає індивідуально лікар.
Примітка: Можливим є додавання фолієвої кислоти відповідно до схеми лікування.
Дозування для дорослих пацієнтів із захворюванням на ревматоїдний артрит
Рекомендована початкова доза становить 7,5 мг метотрексату 1 раз на тиждень, що вводиться підшкірно, або внутрішньом’язово, або внутрішньовенно. Залежно від захворювання пацієнта і переносимості препарату пацієнтом, початкову дозу можна поетапно збільшувати на 2,5 мг у тиждень. Тижневу дозу у 25 мг не можна перевищувати. Поява відповідної реакції на лікування можна очікувати через 4-8 тижнів. Після досягнення бажаного терапевтичного ефекту дозу слід поступово зменшувати до найменшої необхідної для підтримки дії лікарського засобу.
Дозування для пацієнтів із захворюванням на псоріаз вульгарний та псоріатичний артрит
Рекомендується тестову дозу 5 - 10 мг вводити парентерально за 1 тиждень до проведення терапії з метою виявлення ідіосинкразійної реакції. Початкова рекомендована доза становить 7,5 мг метотрексату один раз на тиждень підшкірно, внутрішньом’язово або внутрішньовенно. Дозу слід поступово збільшувати, але не слід перевищувати тижневої дози - 25 мг метотрексату. Поява відповідної реакції на лікування може очікуватися через 2-6 тижнів. Після досягнення бажаного терапевтичного ефекту дозу слід поступово зменшувати до найменшої необхідної для підтримки дії лікарського засобу.
Пацієнти з нирковою недостатністю
Пацієнтам з нирковою недостатністю слід застосовувати Методжект® з обережністю. Дозу визначати в такий спосіб:
Кліренс креатиніну (мл/хв)
>50 100 %
20-50 50 %
<20 Методжект® не можна застосовувати
Пацієнти з печінковою недостатністю
Методжект® призначають з обережністю пацієнтам з поточними або перенесеними захворюваннями печінки, особливо якщо ці захворювання спричинені вживанням алкоголю. Якщо рівень білірубіну становить >5 мг/дл (85,5 мкмоль/л), застосування Методжекту® протипоказане.
Застосування пацієнтам літнього віку
Пацієнтам літнього віку у зв'язку зі зниженою печінковою і нирковою функцією та зі зниженою кількістю фолієвої кислоти, доза для них повинна бути зменшена.
Дозування для дітей віком до 16 років, хворих на поліартритну форму ювенільного ідіопатичного артриту:
Рекомендована доза становить 10-15 мг/м2 поверхні тіла/тиждень. У випадку недостатнього ефекту тижневу дозу можна збільшити до 20 мг/м2 поверхні тіла/тиждень. У цієї групи пацієнтів препарат застосовують внутрішньом’язово.
Побічні реакції.
Найпоширенішою побічною дією є пригнічення системи гемопоезу та побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту.
За частотою виникнення побічні реакції поділяються на наступні категорії:
дуже поширені (≥1/10), поширені (≥1/100; <1/10), непоширені (≥1/1000; <1/100), рідко поширені (≥1/10000; <1/1000) і поодинокі (<1/10000).
З боку травного тракту
Дуже поширені: стоматит, розлади травлення, нудота, втрата апетиту.
Поширені: виразки у ротовій порожнині, діарея.
Непоширені: фарингіт, ентерит, блювання.
Рідко поширені: виразки у шлунково-кишковому тракті, мальабсорбція.
Поодинокі: можливе блювання кров’ю, гематорея, токсичний мегаколон.
З боку шкіри та підшкірних тканин
Поширені: екзантема, еритема, свербіж.
Непоширені: світлочутливість, алопеція, збільшення ревматичних вузлів, оперізувальний лишай, васкуліт, герпетиформні висипання на шкірі, кропив'янка.
Рідко поширені: підвищена пігментація шкіри, акне, мультиформна еритема, екхімози.
Поодинокі: сидром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), некроз шкіри, ексфоліативний дерматит, збільшення пігментаційних нігтів, гостра пароніхія, фурункульоз, телеангіоектазії.
Ефекти загального характеру та місцеві реакції
Рідко поширені: алергічні реакції, анафілактичний шок, алергічний васкуліт, опортуністичні інфекції, цитомегаловірусна інфекція, гарячка, кон’юнктивіт, інфекція, сепсис, криптококкоз, нокардіоз, гістоплазмоз, порушення загоєння дрібних поранень, гіпогаммаглобулінемія.
Поодинокі - місцеві пошкодження (утворення стерильного абсцесу, ліподистрофія) у місці введення після внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції.
З боку метаболізму та засвоєння
Непоширені: розвиток цукрового діабету.
З боку нервової системи
Поширені: головний біль, утома, сонливість.
Рідко поширені: запаморочення, дезорієнтація, депресія.
Поодинокі: біль, ослаблення м'язів або оніміння кінцівок, зміна відчуття смаку (присмак металу), судоми, псевдоменінгіт, параліч.
З боку системи зору
Рідко поширені: порушення зору.
Поодинокі: ретинопатія.
З боку гепатобіліарної системи
Дуже поширені: підвищення трансаміназ (АлАТ, лужної фосфатази).
Непоширені: цироз печінки, атрофія печінки, фіброз і жирове переродження печінки, зменшення рівня альбумінів сироватки;
Рідко поширені: гострий гепатит.
Поодинокі: печінкова недостатність.
З боку серцево-судинної системи
Рідко поширені: перикардит, перикардіальна тампонада, артеріальна гіпотензія, тромбоемболія (включаючи артеріальний тромбоз, церебральний тромбоз, тромбоз глибоких вен, вен сітківки, тромбофлебіт та легеневу емболію).
З боку дихальної системи, органів грудної клітини та середостіння
Поширені: інтерстиціальний альвеоліт/пневмоніт, часто у поєднанні з еозинофілією. Симптоми, що вказують на можливе серйозне ушкодження легень (інтерстиціальна пневмонія): сухий кашель без відхаркування, задишка і гарячка.
Рідко поширені: фіброз легень, пневмонія, спричиненаPneumocystiscarinii, задишка, бронхіальна астма, плевральний випіт.
З боку системи крові та лімфатичної системи
Поширені: лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія.
Рідко поширені: панцитопенія, лімфопроліферативні захворювання.
Поодинокі: агранулоцитоз, тяжка форма пригнічення функції кісткового мозку.
З боку нирок, сечовидільної системи
Непоширені: запалення та утворення виразок сечового міхура, порушення функції нирок, порушення сечовипускання.
Рідко поширені: ниркова недостатність, олігурія, анурія, порушення електролітного балансу.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз
Непоширені: запалення та утворення виразок піхви.
Поодинокі: втрата лібідо, імпотенція, олігоспермія, порушення сперматогенезу, безпліддя, порушення менструального циклу, виділення з піхви, гінекомастія, аменорея, аборт, внутрішньоутробна смерть плода, вроджені вади розвитку.
З боку м'язово-скелетної системи та м'яких тканин
Непоширені: артралгія, міалгія, остеопороз.
Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення ( у тому числі кисти та поліпи)
Поодинокі: повідомлялося про окремі випадки розвитку лімфоми, що регресували у більшості випадків при припиненні лікування метотрексатом. В останніх дослідженнях не було встановлено, що терапія метотрексатом збільшує ймовірність появи лімфоми.
Поява і ступінь серйозності побічних дій залежить від дози і частоти застосування метотрексату. Однак, оскільки серйозні побічні дії можуть виникати навіть при використанні малих доз, обов'язковим є постійний контроль за станом пацієнтів лікарем через короткі інтервали часу.
Коли метотрексат вводиться внутрішньом'язово, у місці ін'єкції можуть бути місцеві побічні дії (відчуття печіння) або ушкодження (утворення стерильного абсцесу, руйнування жирової тканини).
Передозування.
Симптоми передозування.Токсичність метотрексату проявляється головним чином впливом на гемопоез.
Лікування у разі передозування.Кальцію фолінат є спеціальним антидотом для нейтралізації токсичної небажаної дії метотрексату.
При випадковому передозуванні доза кальцію фолінату має дорівнювати або перевищувати прийняту дозу метотрексату і її слід ввести внутрішньовенно або внутрішньом’язово протягом 1 години, далі необхідно продовжувати введення, поки рівень метотрексату у сироватці крові стане нижчим за 10-7 моль/л.
У випадку масивного передозування можуть бути необхідні гідратація і алкалізація сечі для запобігання відкладенню метотрексату і/або продуктів його розпаду у ниркових канальцях. Ні гемодіаліз, ні перитональний діаліз не продемонстрували поліпшення виведення метотрексату. Ефективне очищення організму від метотрексату спостерігалося при періодичному гемодіалізі з використанням діалізатора з високою інтенсивністю потоку.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Дослідження виявили тератогенну дію метотрексату (препарат спричиняв загибель плода та/або уроджені вади розвитку, особливо при застосуванні у I триместрі вагітності), тому його не слід застосовувати у період вагітності.
Чоловікам і жінкам репродуктивного віку під час лікування метотрексатом і як мінімум протягом 6 місяців після лікування варто застосовувати надійні методи контрацепції.
Якщо пацієнтка або партнерша чоловіка, який лікується метотрексатом, все ж таки завагітніє, необхідно проконсультуватися з фахівцями стосовно ризику несприятливого впливу метотрексату на плід.
Метотрексат проникає у грудне молоко у таких концентраціях, що становлять ризик для дитини, тому годування груддю слід перервати до початку і під час лікування.
Таким чином, метотрексат протипоказаний у період вагітності або годування груддю.
Діти.
Дітям і підліткам застосовують тільки підшкірні або внутрішньом'язові ін'єкції.
Метотрексат не рекомендується до застосування дітям до 3 років у зв’язку з відсутністю достатньої інформації щодо ефективності та безпечності.
Особливі заходи безпеки.
При приготуванні метотрексату для ін’єкцій слід використовувати захисні рукавиці, маску та захисні окуляри. Приготування метотрексату, як і приготування будь-якого цитостатичного медичного препарату, має відбуватися у приміщенні з вертикальною вентиляцією. Розлитий препарат слід змивати достатньою кількістю води.
Особливості застосування.
Лікування метотрексатом має здійснюватися під наглядом кваліфікованих лікарів-онкологів, дерматологів або ревматологів, які мають досвід застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів.
Пацієнта слід чітко поінформувати, що препарат слід вводити 1 раз на тиждень, а не кожен день. Також прийом доз, що перевищують 20 мг/тиждень, може супроводжуватися значним збільшенням токсичності, особливо пригніченням функцій кісткового мозку.
Метотрексат слід застосовувати з великою обережністю при лікуванні пацієнтів із мієлосупресією, порушеннями функції нирок, пептичною виразкою, виразковим колітом, виразковим стоматитом, діареєю, поганим загальним станом, а також при лікуванні маленьких дітей і пацієнтів літнього віку.
При наявності плеврального ексудату або асциту необхідно провести дренування до початку лікування метотрексатом. Якщо це неможливо, терапію метотрексатом не призначають.
При появі симптомів токсичної дії на травний тракт (зазвичай спочатку розвивається стоматит) лікування метотрексатом має бути призупинено, оскільки у разі продовження терапії можливий розвиток геморагічного ентериту та перфорація кишечнику, що становлять загрозу для життя пацієнта.
Під час терапії метотрексатом необхідний пильний нагляд за пацієнтами з метою своєчасного виявлення ознак можливої токсичної дії та побічних ефектів. Враховуючи ризик тяжких або навіть фатальних токсичних реакцій, пацієнтів потрібно детально проінформувати щодо можливих ускладнень та рекомендованих застережних заходів.
Рекомендовані дослідження та застережні заходи
Перед початком лікування метотрексатом або при продовженні терапії після перерви необхідно проводити аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, рівнів печінкових ферментів, білірубіну, альбуміну сироватки і показників функції нирок, а також рентгенографічне обстеження органів грудної клітини. При наявності клінічних показань призначають дослідження з метою виключення туберкульозу та гепатиту.
Під час лікування метотрексатом (щомісяця у перші 6 місяців і не рідше ніж кожні 3 місяці у подальшому, при підвищенні доз доцільно збільшувати частоту обстежень) проводять наступні дослідження:
1. Обстеження ротової порожнини і горла для виявлення змін слизових оболонок.
2. Аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів. Навіть при застосуванні у звичайних терапевтичних дозах метотрексат може раптово спричиняти пригнічення системи кровотворення. У разі значного зниження кількості лейкоцитів чи тромбоцитів лікування метотрексатом слід негайно припинити і призначити симптоматичну підтримуючу терапію. Пацієнтів необхідно проінструктувати щодо необхідності негайно повідомляти лікарю про будь-які ознаки і симптоми, що свідчать про розвиток інфекції. При супутній терапії гематотоксичними препаратами (наприклад лефлуномідом) необхідно ретельно стежити за кількістю лейкоцитів і тромбоцитів у крові.
3. Функціональні печінкові проби. Особливу увагу необхідно приділяти виявленню ознак ушкодження печінки. Лікування метотрексатом не слід розпочинати або необхідно призупиняти у разі будь-яких відхилень результатів функціональних печінкових тестів або біопсії печінки. Зазвичай показники нормалізуються протягом 2 тижнів, після чого лікування за рішенням лікаря може бути продовжено. При застосуванні метотрексату за ревматологічними показаннями немає підстав для проведення біопсії печінки з метою моніторингу гепатотоксичної дії препарату. При лікуванні хворих на псоріаз необхідно оцінювати доцільність проведення біопсії печінки до або у процесі лікування метотрексатом, зважаючи на сучасні наукові рекомендації. При такій оцінці необхідно диференціювати пацієнтів без факторів ризику і пацієнтів групи ризику (наприклад які раніше зловживали алкоголем, зі стійко підвищеним рівнем активності печінкових ферментів, захворюваннями печінки у анамнезі, спадковими захворюваннями печінки в сімейному анамнезі, хворих на цукровий діабет, пацієнтів із надмірною вагою, а також тих, які раніше приймали гепатотоксичні препарати або контактували з гепатотоксичними хімічними речовинами).
Повідомлялося про транзиторне підвищення рівнів трансаміназ (до 2-3 разів понад верхню межу норми) у 13-20 % пацієнтів. У разі стійкого підвищення активності печінкових ферментів необхідно знижувати дози або припиняти лікування метотрексатом.
Оскільки метотрексат чинить токсичну дію на печінку, у період лікування препаратом не слід без явної необхідності призначати інші гепатотоксичні препарати. Також необхідно уникати або значно обмежити споживання алкоголю. Особливо ретельно потрібно контролювати рівні печінкових ферментів у пацієнтів, які одержують супутню терапію іншими гепатотоксичними і гематотоксичними препаратами (зокрема лефлуномідом).
4. Функціональні ниркові проби і дослідження сечі. Оскільки метотрексат виводиться переважно з сечею, у пацієнтів із порушеннями функції нирок може спостерігатися підвищення концентрації метотрексату в крові, наслідком чого можуть бути тяжкі побічні реакції. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких можливі порушення функції нирок (наприклад літнього віку). Це особливо важливо у разі супутньої терапії препаратами, що знижують екскрецію метотрексату, чинять несприятливу дію на нирки (зокрема нестероїдні протизапальні препарати) або на систему кровотворення. Дегідратація також може потенціювати токсичну дію метотрексату.
5. Дослідження дихальної системи. Необхідно уважно стежити за симптомами можливого розвитку порушень функції легень і, при необхідності, призначати дослідження функції легень. Легеневі захворювання вимагають швидкої діагностики і відміни метотрексату. Поява у період лікування метотрексатом відповідної симптоматики (особливо сухого непродуктивного кашлю) або розвиток неспецифічного пневмоніту можуть свідчити про потенційну небезпеку ураження легень. У таких випадках метотрексат відміняють і ретельно обстежують хворого. Хоча клінічна картина може варіювати, у типового пацієнта із легеневим захворюванням, спричиненим застосуванням метотрексату, спостерігається підвищення температури тіла, кашель із ядухою, гіпоксемія, а також легеневі інфільтрати на рентгенівських знімках. При диференціальній діагностиці необхідно виключати інфекційні захворювання. Ураження легень може розвиватися при лікуванні метотрексатом у будь-яких дозах.
Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінювати реакцію на вакцинацію і впливати на результати імунологічних тестів. Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів із неактивними хронічними інфекціями (такими як оперізувальний лишай, туберкульоз, гепатит В або С) через їхню можливу активацію. У період лікування метотрексатом не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.
Рекомендується переривати лікування метотрексатом за 1 тиждень до хірургічних втручань і продовжувати терапію через 1 або 2 тижні після операції.
При підвищенні температури тіла (> 38 °C) елімінація метотрексату значно уповільнюється.
Метотрексат може підвищувати ризик розвитку новоутворень (переважно лімфом). Злоякісні лімфоми можуть розвиватися і у пацієнтів, які одержують метотрексат у низьких дозах. У таких випадках препарат відміняють. Якщо спонтанної регресії лімфоми не спостерігається, призначають терапію цитотоксичними препаратами.
До початку лікування метотрексатом необхідно виключити вагітність. Метотрексат чинить ембріотоксичну і тератогенну дію, а також може спричинити аборт. У період лікування метотрексатом порушується сперматогенез і овогенез, що може призвести до порушення фертильності. Ці ефекти є оборотними після припинення терапії препаратом. Жінкам і чоловікам репродуктивного віку слід користуватись ефективними контрацептивними засобами у період лікування а також протягом 6 місяців після закінчення терапії метотрексатом. Лікар має інформувати пацієнтів репродуктивного віку та їхніх партнерів про можливий несприятливий вплив метотрексату на плід.
При введенні високих доз метотрексату необхідний ретельний контроль за хворим для раннього виявлення перших ознак токсичних реакцій.
Під час терапії метотрексатом у підвищених і високих дозах необхідно стежити за рН сечі: у день введення й у наступні 2-3 доби реакція сечі повинна бути лужною. Це досягається внутрішньовенним краплинним уведенням суміші, що складається з 40 мл 4,2 % розчину гідрокарбонату натрію і 400-800 мл ізотонічного розчину натрію хлориду напередодні, у день лікування й у наступні 2-3 доби.
Лікування метотрексатом у підвищених і високих дозах необхідно поєднувати з посиленою гідратацією до 2 л рідини на добу.
Уведення метотрексату дозою 2 г/м2 і вище здійснюють під контролем його концентрації у сироватці крові. Нормальним вважається зниження вмісту метотрексату у сироватці крові через 22 години після введення у 2 рази порівняно з початковим рівнем. Підвищення рівня креатиніну на 50 % і більш початкового вмісту і/або підвищення рівня білірубіну вимагають інтенсивної дезінтоксикаційної терапії.
Для виявлення токсичної дії у процесі лікування метотрексатом необхідно проводити аналіз крові 1 раз на тиждень для визначення кількості лейкоцитів і тромбоцитів та біохімічних показників функцій нирок та печінки.
Лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) в одній дозі.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Під час лікування може виникати утома і запаморочення. Метожект має мінімальний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з механічними засобами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій.
Алкоголь, гепатотоксичні лікарські засоби, гематотоксичні лікарські засоби
Імовірність прояву метотрексатом гепатотоксичної дії збільшується при регулярному вживанні алкоголю та у випадку одночасного застосування інших гепатотоксичних лікарських засобів. Пацієнти, які приймають інші супутні гепатотоксичні лікарські засоби (наприклад лефлюномід), повинні бути під ретельним наглядом. Те саме стосується і одночасного застосування гематотоксичних лікарських засобів (наприклад лефлюноміду). Частота виникнення панцитопенії і гепатотоксичності збільшується в тому випадку, коли лефлюномід комбінується з метотрексатом.
Комбіноване лікування метотрексатом і ретиноїдами, наприклад ацитретином або етретинатом, збільшує ризик розвитку гепатотоксичності.
Оральні антибіотики
Антибіотики, такі як тетрациклін, хлорамфенікол, і широкий спектр антибіотиків, що не всмоктуються у шлунково-кишковому тракті, можуть впливати на ентерогепатичну циркуляцію шляхом пригнічення кишкової флори або супресії бактеріального метаболізму.
Антибіотики
Антибіотики, такі як пеніцилін, глікопептиди, сульфонаміди, ципрофлоксацин і цефалотин, можуть в окремих випадках сповільнювати виведення метотрексату через нирки, таким чином може відбуватися збільшення концентрації метотрексату у сироватці крові та посилення токсичної дії препарату.
Лікарські засоби з високим рівнемзв'язування з білками плазми крові
Метотрексат зв'язується з білками плазми і може витіснятися іншими лікарськими засобами, що зв'язуються з білками, наприклад саліцилатами, гіпоглікемічними засобами, сечогінними засобами, сульфонамідами, дифенілгідантоїнами, тетрациклінами, хлорамфеніколом і пара-амінобензойноюкислотою, а також кислотними протизапальними засобами, що при сумісному застосуванні можуть призводити до розвитку підвищеної токсичності.
Пробенецид, слабкі органічні кислоти, піразол і нестероїдні протизапальні засоби
Пробеницид, слабкі органічні кислоти, такі як петльові діуретики і піразоли (фенілбутазон), можуть сповільнювати виведення метотрексату, таким чином може підвищуватися його концентрації в сироватці крові, що призводить до підвищення гематологічної токсичності. Також існує можливість підвищення токсичності при комбінуванні малих доз метотрексату з нестероїдними протизапальними лікарськими засобами або саліциловою кислотою.
Лікарські засоби, що провокують побічні впливи на кістковий мозок
У випадку лікування за допомогою лікарського засобу, що може мати побічну дію на кістковий мозок (наприклад сульфонаміди, триметроприм-сульфаметоксазол, хлорамфенікол, піриметамін), необхідно звернути увагу на можливість порушень при утворенні кров'яних тілець.
Лікарські засоби, що спричиняють дефіцит фолатів
Супутнє застосування лікарських засобів, що провокують недостатність фолатів (наприклад сульфонаміди, триметроприм-сульфаметоксазол), може призводити до збільшення токсичності метотрексату. Рекомендуються часткові запобіжні заходи при недостатності фолієвої кислоти.
Продукти, що містять фолієву або фолінову кислоту
Вітамінні препарати або інші продукти, що містять фолієву кислоту, фолінову кислоту або їх похідні, можуть зменшувати ефективність метотрексату.
Інші протиревматичні препарати
При комбінованому застосуванні з іншими протиревматичними препаратами (наприклад солями золота, пеніциламіном, гідроксихлорохіном, сульфасалазином, азатіоприном, циклоспорином) токсична дія метотрексату зазвичай не посилюється.
Сульфасалазин
Незважаючи на те, що комбінація метотрексату із сульфасалазином може призвести до збільшення дії метотрексату і у результаті - небажаних ефектів через пригнічення синтезу фолієвої кислоти за рахунок сульфасалазину, такий побічний ефект спостерігався тільки в окремих випадках у кількох дослідженнях.
Меркаптопурин
Метотрексат підвищує рівні меркаптопурину у плазмі крові. Таким чином, може виникнути потреба у корекції дози при комбінації метотрексату з меркаптопурином.
Інгібітори протонної помпи.
Супутнє застосування інгібіторів протонної помпи, таких як омепразол або пантопразол, може викликати такі взаємодії: супутнє застосування метотрексату та омепразолу веде до затримки ниркового виведення метотрексату. При комбінуванні з пантопразолом в одному випадку спостерігалась затримка виведення 7-гідроксиметротрексату, що супроводжувалась міальгією та тремором.
Напої, що містять кофеїн або теофілін
Необхідно уникати збільшеного вживання напоїв, що містять кофеїн або теофілін (кава, безалкогольні напої з кофеїном, чорний чай) під час терапії метотрексатом.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Методжект® - протипухлинний цитостатичний засіб групи антиметаболітів, пригнічує дигідрофолатредуктазу, що бере участь у відновленні дигідрофолієвої кислоти у тетрагідрофолієву кислоту (носій вуглецевих фрагментів, необхідних для синтезу пуринових нуклеотидів та їх похідних). Гальмує синтез, репарацію ДНК і клітинний мітоз. Особливо чутливі до його дії швидкопроліферуючі тканини: клітини злоякісних пухлин, кісткового мозку, ембріональні клітини, епітеліальні клітки слизової оболонки кишечнику, сечового міхура, порожнини рота. Поряд із протипухлинною також має імуносупресивну дію.
Фармакокінетика.Приблизно 50 % метотрексату зв'язується у сироватці з білками плазми. Час досягнення максимальної концентрації (Сmax) 30-60 хв. Їжа уповільнює всмоктування препарату. Кінцевий період напіввиведення в середньому становить 6-7 годин і залежно від дози та стану хворого може значно коливатися (3-17 годин). Період напіввиведення може бути подовжений у 4 рази у пацієнтів, які мають третій простір розподілу (плевральний випіт, асцит).
Приблизно 10 % прийнятої дози метотрексату метаболізується у печінці. Основний продукт метаболізму - 7-гідроксиметоткрексат.
Виведення відбувається головним чином у незмінному стані, в основному за допомогою нирок шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції.
Приблизно 5-20 % метотрексату і 1-5 % 7-гідроксиметотрексату виводяться за допомогою жовчі. Спостерігається добре виражена ентерогепатична циркуляція.
У випадку ниркової недостатності виведення з організму затримується значною мірою. Інформація про недостатнє виведення з організму при печінковій недостатності відсутня.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості:прозорий розчин від злегка жовтого до жовтого кольору; без помутнінь.
Несумісність.
Методжект® не слід змішувати з іншими лікарськими засобами або розчинниками.
Термін придатності.
2 роки.
Умови зберігання.
Попередньо заповнені шприци зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці, в оригінальній упаковці для захисту від світла.
Упаковка.
Попередньо заповнені шприци по 0,75 мл (7,5 мг); 1,0 мл (10 мг); 1,5 мл (15 мг); 2,0 мл (20 мг); 2,5 мл (25 мг) розчину. По 1 шприцу з безбарвного скла (тип I) у контурному чарунковому блістері, разом з інструкцією для медичного застосування поміщають в коробку з картону пакувального.
На всі шприци нанесено градуювання.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
медак ГмбХ/medac GmbH.
Місцезнаходження.
Феландштрассе, 3, Д-20354 Гамбург, Німеччина/Fehlandtstrasse, 3, D-20354 Hamburg, Germany.
