Форсадо капс. тверд. 0.5 мг блистер №30

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ФОРСАДО

(FORZADO)

Склад:

діюча речовина: fingolimod;                      

1 капсула тверда містить фінголімоду гідрохлориду 0,56 мг у перерахуванні на фінголімод 0,5 мг;

допоміжні речовини:бета-циклодекстрин, магнію стеарат, капсула тверда желатинова № 3 (склад оболонки капсули: желатин, вода очищена, заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (E 171), натрію лаурилсульфат).

Лікарська форма.Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:тверді желатинові капсули розміром «3», що складаються з непрозорої кришки темно-жовтого кольору, з написом чорним чорнилом «FGM», та непрозорого корпусу білого кольору, з написом чорним чорнилом «0.5 mg», заповнені порошком від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група.Селективні імуносупресанти.

Код АТХ L04A A27.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Фінголімод — це модулятор сфінгозин-1-фосфатних рецепторів. Фінголімод метаболізується сфінгозинкіназою до активного метаболіту — фінголімоду фосфату. У низьких наномолярних концентраціях фінголімоду фосфат зв’язується зі сфінгозин-1-фосфатними (S1P) рецепторами 1 типу, які знаходяться на поверхні лімфоцитів, легко проникає через гематоенцефалічний бар’єр, і зв’язується з S1P-рецепторами 1 типу на поверхні нейронів у центральній нервовій системі (ЦНС). Діючи як функціональний антагоніст S1P-рецепторів, розташованих на поверхні лімфоцитів, фінголімоду фосфат блокує здатність лімфоцитів виходити з лімфатичних вузлів, що приводить до перерозподілу лімфоцитів, а не до зменшення кількості лімфоцитів в організмі. Дослідження на тваринах показали, що внаслідок такого перерозподілу зменшується інфільтрація патологічними лімфоцитами, в тому числі прозапальними клітинами типу Th17 у ЦНС, де б вони могли пошкоджувати нервові волокна та нервову тканину. Дослідження на тваринах і експериментиin vitro показують, що фінголімод також може діяти через взаємодію із S1P-рецепторами на поверхні нейронів.

Фармакодинамічні ефекти

Протягом 4-6 годин після першого застосування фінголімоду у дозі 0,5 мг кількість лімфоцитів у периферичній крові знижується приблизно до 75 % від вихідного значення. При тривалому щоденному застосуванні кількість лімфоцитів продовжує знижуватися протягом 2 тижнів, досягаючи мінімального показника близько 500 клітин/мкл або приблизно 30 % від вихідного значення. У 18 % пацієнтів принаймні один раз спостерігалося зниження кількості лімфоцитів менше 200 клітин/мкл. При регулярному щоденному застосуванні лікарського засобу кількість лімфоцитів продовжує бути низькою. Більшість Т- і В-лімфоцитів регулярно проходять через лімфоїдні органи, і ці клітини головним чином зазнають дії фінголімоду. Приблизно 15-20 % Т-лімфоцитів є ефекторними клітинами пам’яті та відіграють важливу роль у периферичному імунному контролі. Оскільки ця підгрупа лімфоцитів, як правило, не проходить через лімфоїдні органи, вона не зазнає дії фінголімоду. Протягом кількох днів після припинення лікування фінголімодом спостерігається збільшення кількості лімфоцитів у периферичній крові, а нормалізація відбувається протягом 1-2 місяців. Постійне застосування фінголімоду призводить до незначного зниження кількості нейтрофілів, приблизно до 80 % від вихідного показника. Моноцити не зазнають впливу фінголімоду.

На початку лікування фінголімод спричиняє тимчасове зниження частоти серцевих скорочень і уповільнення атріовентрикулярної провідності. Максимальне зниження частоти серцевих скорочень спостерігається протягом перших 6 годин після застосування лікарського засобу, а 70 % негативного хронотропного ефекту досягається у перший день його застосування. При продовженні застосування лікарського засобу частота серцевих скорочень повертається до вихідної протягом 1 місяця. Зниження частоти серцевих скорочень, спричинене фінголімодом, може бути відкориговане застосуванням атропіну або ізопреналіну. Доведено, що сальметерол при інгаляційному застосуванні також має помірний позитивний хронотропний ефект. На початку лікування фінголімодом спостерігається зростання кількості передсердних екстрасистол, яке не супроводжується зростанням частоти фібриляції/тріпотіння передсердь, шлуночкових аритмій, або ектопії. Лікування фінголімодом не супроводжується зниженням серцевого викиду. Автономні функції серця, включаючи циркадну варіабельність частоти серцевих скорочень і реакцію на фізичні вправи, не зазнають впливу при лікуванні фінголімодом.

Цей ефект частково може бути зумовлений рецептором S1P4, однак цей рецептор не є основними рецептором, відповідальним за зменшення кількості лімфоцитів. В умовахin vitro на морських свинках і моделі ізольованої аорти та коронарної артерії кролів вивчався механізм дії, який викликає брадикардію і вазоконстрикцію. Було зроблено висновок про те, що брадикардія переважно є наслідком активації калієвого каналу внутрішнього випрямлення або G-протеїн-активованого K+-каналу внутрішнього випрямлення (IKACh/GIRK), а вазоконстрикція, вочевидь, опосередковується дією Rho-кінази та кальцієзалежним механізмом.

Одноразове та багаторазове застосування фінголімоду у дозах 0,5 і 1,25 мг протягом двох тижнів не пов’язане зі значним збільшенням опору дихальних шляхів, вимірюваним за показником об’єму форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1) та швидкості форсованого видиху (ШФВ) при видиху на рівні 25-75 % форсованої життєвої ємності легень. Однак дозозалежне збільшення опору дихальних шляхів спостерігалося при одноразовому застосуванні фінголімоду в дозах ≥ 5 мг (що у 10 разів перевищують рекомендовану дозу). Багаторазове застосування фінголімоду в дозах 0,5, 1,25 або 5 мг не супроводжувалося порушенням оксигенації або сатурації кисню при фізичному навантаженні або збільшенням реактивності дихальних шляхів до метахоліну. Пацієнти, які отримують лікування фінголімодом, мають нормальну бронходилататорну реакцію на застосування інгаляційних бета-агоністів.

Фармакокінетика.

Дані щодо фармакокінетики були отримані у дорослих здорових добровольців, дорослих пацієнтів з пересадженою ниркою і у дорослих пацієнтів із розсіяним склерозом.

Фармакологічно активним метаболітом є фінголімоду фосфат.

Всмоктування

Всмоктування фінголімоду відбувається повільно (Тmax — 12-16 годин) і значною мірою (≥85 %). Уявна абсолютна біодоступність при пероральному застосуванні становить 93 % (95 % довірчий інтервал: 79-111 %). Рівноважні концентрації у крові досягаються протягом 1-2 місяців після застосування 1 раз на добу, і є приблизно у 10 разів вищими, ніж після першого застосування лікарського засобу.

Вживання їжі не впливає на максимальну концентрацію у плазмі крові (Сmax) або експозицію (AUC) фінголімоду. Cmax фінголімоду фосфату дещо зменшувалася (на 34 %), а AUC не змінювалася. Тому лікарський засіб можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Розподіл

Фінголімод значною мірою розподіляється в еритроцитах (фракція фінголімоду у клітинах крові — 86 %). Фінголімоду фосфат має меншу здатність проникати у клітини крові (<17 %). Фінголімод і фінголімоду фосфат активно зв’язуються з білками плазми крові (>99 %).

Фінголімод значною мірою розподіляється у тканинах організму (об’єм розподілу становить приблизно 1200 ± 260 л). Дослідження, проведене за участю 4 здорових добровольців, які отримали одноразово внутрішньовенну дозу радіоактивно міченого аналога фінголімоду, показали, що фінголімод проникає у головний мозок. У дослідженні за участі 13 пацієнтів чоловічої статі із розсіяним склерозом, які перорально отримували лікарський засіб у дозі 0,5 мг на добу, середня кількість фінголімоду (і фінголімоду фосфату) в еякуляті у рівноважному стані була приблизно у 10 000 разів нижчою від прийнятої дози (0,5 мг).

Біотрансформація

Біотрансформація фінголімоду у людини відбувається шляхом зворотного стереоселективного фосфорилювання до фармакологічно активного (S)-енантіомера фінголімоду фосфату. Фінголімод виводиться шляхом окисної біотрансформації, переважно ізоферментом CYP4F2 і, можливо, іншими ізоферментами, і подальшої деградації подібно жирним кислотам до неактивних метаболітів. Спостерігалося також утворення фармакологічно неактивних неполярних церамідних аналогів фінголімоду. Основний фермент, що бере участь у метаболізмі фінголімоду, частково ідентифікований, і ним може бути або CYP4F2, або CYP3A4.

Після однократного перорального застосування [14C] фінголімоду основними спорідненими з фінголімодом компонентами у крові, що встановлено за їх часткою в AUC загальних радіоактивно мічених компонентів протягом 34 днів після прийому дози, є фінголімод у незміненому вигляді (23 %), фінголімоду фосфат (10 %) і неактивні метаболіти [метаболіт карбонової кислоти M3 (8 %), метаболіт цераміду M29 (9 %) і метаболіт цераміду M30 (7 %)].

Виведення

Показник виведення фінголімоду із крові становить 6,3 ± 2,3 л/год, а середній уявний кінцевий період напіввиведення (Т1/2) — 6-9 днів. Зниження концентрації фінголімоду і фінголімоду фосфату в крові у термінальній стадії відбувається паралельно, внаслідок чого періоди напіввиведення обох є аналогічними.

Після перорального застосування приблизно 81 % дози повільно виводиться із сечею у вигляді неактивних метаболітів. Фінголімод і фінголімоду фосфат не виводяться в незміненому вигляді із сечею, але є основними сполуками у калі, де кількість кожного з них становить менше 2,5 % від прийнятої дози. Через 34 дні виведення прийнятої дози становить 89 %.

Лінійність

Після багаторазового застосування доз 0,5 мг і 1,25 мг 1 раз на добу концентрації фінголімоду і фінголімоду фосфату зростають майже пропорційно до дози.

Фармакокінетичні характеристики в окремих групах пацієнтів

Фармакокінетика фінголімоду і фінголімоду фосфату не відрізняється у чоловіків і жінок, у пацієнтів різного етнічного походження, у пацієнтів із порушеннями функції нирок від легкого до тяжкого ступеня.

У пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого, середнього або тяжкого ступеня (клас А, В і С за класифікацією Чайлда — П’ю) не спостерігалися зміни Cmax фінголімоду, але AUC зростала на 12 %, 44 % і 103 % відповідно. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас C за класифікацією Чайлда — П’ю) Cmax фінголімоду фосфату була знижена на 22 %, але показник AUC суттєво не змінився. У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня фармакокінетика фінголімоду фосфату не оцінювалася. У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня уявний період напіввиведення не змінювався, а у пацієнтів із печінковою недостатністю середнього або тяжкого ступеня збільшувався приблизно на 50 %.

Фінголімод не слід застосовувати у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас C за класифікацією Чайлда — П’ю). Фінголімод слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня.

Клінічний досвід і результати досліджень із фармакокінетики у пацієнтів віком від 65 років обмежені. У пацієнтів віком від 65 років лікарський засіб слід застосовувати з обережністю.

Педіатрична популяція

У педіатричних пацієнтів (10 років і старше) концентрації фінголімоду фосфату зростають майже пропорційно дозі в інтервалі доз від 0,25 мг до 0,5 мг.

Концентрація фінголімоду фосфату в рівноважному стані у педіатричних пацієнтів (10 років і старше) є майже на 25 % нижчою при щоденному застосуванні доз 0,25 мг або 0,5 мг фінголімоду, порівняно із концентрацією у дорослих пацієнтів, які отримували фінголімод у дозі 0,5 мг один раз на добу.

Даних стосовно дітей віком до 10 років немає.

Клінічні характеристики.

Показання.

Форсадо показаний як монотерапія, що модифікує високоактивний рецидивний ремітивний перебіг розсіяного склерозу у таких групах дорослих пацієнтів та дітей віком від 10 років:

- Пацієнти з високоактивним захворюванням.

До цієї групи належать пацієнти, у яких повний та адекватний (не менше року) курс лікування щонайменше одним препаратом, що модифікує захворювання (винятки та інформація про період вимивання наведені у розділах «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»), не показав терапевтичного ефекту.

- Пацієнти зі швидкопрогресуючим тяжким рецидивним ремітивним перебігом розсіяного склерозу.

Наявність двох чи більше інвалідизуючих загострень протягом року або виявлення на МРТ головного мозку одного чи кількох гадолінієпідсилених вогнищ, або збільшення кількості       Т2-гіперінтенсивних вогнищ порівняно з попереднім МРТ.

Протипоказання.

Синдром імунодефіциту.

Підвищений ризик опортуністичних інфекцій, в тому числі у пацієнтів із ослабленим імунітетом (включаючи пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, і пацієнтів з ослабленим імунітетом внаслідок раніше проведеної терапії).

Тяжкі гострі інфекції, активні хронічні інфекції (гепатит, туберкульоз).

Злоякісні новоутворення у активній фазі.

Тяжкі порушення функції печінки (клас С за класифікацією Чайлда — П’ю).

Інфаркт міокарда, який стався у період останніх 6 місяців, нестабільна стенокардія, інсульт, транзиторна ішемічна атака (ТІА), декомпенсована серцева недостатність (що потребувала госпіталізації), серцева недостатність класу III/IV за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA).

Тяжкі серцеві аритмії, які вимагають одночасного застосування антиаритмічних засобів класу Іа або класу ІІІ.

Атріовентрикулярна блокада 2 ступеня II типу Мобітца, атріовентрикулярна блокада 3 ступеня, синдром слабкості синусового вузла (при відсутності у пацієнта кардіостимулятора).

Вихідний інтервал QTс ≥ 500 мс.

Вагітність. Протипоказано жінкам репродуктивного віку, які не користуються ефективними засобами контрацепції.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипухлинні засоби, імуносупресанти або імуномодулятори

З огляду на можливість додаткового впливу на імунну систему фінголімод не слід застосовувати одночасно з протипухлинними засобами, імуносупресантами або імуномодуляторами.

Також слід виявляти обережність при переведенні на фінголімод пацієнтів, які раніше отримували лікування лікарськими засобами пролонгованої дії, що впливають на імунну систему, такими як наталізумаб, терифлуномід або мітоксантрон. У клінічних дослідженнях при розсіяному склерозі одночасне лікування короткими курсами кортикостероїдів з приводу рецидиву не супроводжувалося зростанням частоти виникнення інфекцій.

Вакцинація

Вакцинація може бути менш ефективною під час лікування фінголімодом, а також протягом 2 місяців після закінчення лікування. Застосування живих атенуйованих вакцин підвищує ризик виникнення інфекцій, а тому не рекомендоване (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Лікарські засоби, що викликають брадикардію

Вивчалося застосування фінголімоду у комбінації з атенололом і дилтіаземом. При застосуванні фінголімоду з атенололом у дослідженнях з вивчення взаємодії у здорових добровольців спостерігалося додаткове зниження частоти серцевих скорочень (ЧСС) на 15 % на початку лікування фінголімодом, але цей ефект не спостерігався при застосуванні фінголімоду з дилтіаземом. Терапію фінголімодом не слід розпочинати у пацієнтів, які отримують бета-адреноблокатори або інші лікарські засоби, що можуть зменшити ЧСС, такі як антиаритмічні засоби класу Ia і III, блокатори кальцієвих каналів, такі як верапаміл або дилтіазем, дигоксин, антихолінестеразні засоби або пілокарпін, через потенційний адитивний вплив на частоту серцевих скорочень. Якщо у таких пацієнтів планується лікування фінголімодом, слід отримати консультацію кардіолога стосовно переведення пацієнта на лікарські засоби, що не зменшують ЧСС, або проведення відповідного моніторингу на початку лікування принаймні протягом ночі, якщо застосування лікарського засобу, що зменшує ЧСС, неможливо припинити.

Фармакокінетичні взаємодії інших лікарських засобів з фінголімодом

Фінголімод метаболізується головним чином під дією ізоферменту CYP4F2. Інші ізоферменти, такі як CYP3A4, також можуть брати участь у його метаболізмі, особливо у випадку вираженої індукції CYP3A4. Не очікується впливу потужних інгібіторів транспортних білків на фармакокінетику фінголімоду. Одночасне застосування фінголімоду з кетоконазолом призводило до збільшення AUC фінголімоду та фінголімоду фосфату в 1,7 раза за рахунок інгібування CYP4F2. Слід дотримуватися обережності при застосуванні фінголімоду одночасно з лікарськими засобами, що можуть пригнічувати активність CYP3A4 (інгібітори протеаз, протигрибкові засоби групи азолів, деякі макроліди, такі як кларитроміцин або телітроміцин).

Одночасне застосування карбамазепіну в дозі 600 мг 2 рази на добу у рівноважному стані й одноразової дози фінголімоду 2 мг знижувало AUC фінголімоду та його метаболіту приблизно на 40 %.

Інші потужні індуктори ферменту CYP3A4, наприклад рифампіцин, фенобарбітал, фенітоїн, ефавіренц і звіробій, можуть майже так само знижувати AUC фінголімоду і його метаболіту. Оскільки це потенційно може вплинути на ефективність, то одночасне застосування цих засобів вимагає обережності. Одночасне застосування звіробою не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика потенційних взаємодій не свідчить про значний вплив флуоксетину, пароксетину (потужні інгібітори CY2D6) та карбамазепіну (потужний інгібітор ферменту) на фінголімод та фінголімоду фосфат. Крім того, нижчеперелічені речовини також не мали клінічно значущого впливу на фінголімод та фінголімоду фосфат: баклофен, габапентин, оксибутин, амантадин, модафініл, амітриптилін, прегабалін, кортикостероїди та пероральні контрацептиви.

Вплив на лабораторні тести

Оскільки фінголімод знижує кількість лімфоцитів крові через перерозподіл їх у вторинні лімфоїдні органи, вміст лімфоцитів у периферичній крові не можна використовувати для визначення стану лімфоцитів.

Лабораторні дослідження циркулюючих мононуклеарів потребують великого об’єму крові у зв’язку зі зниженням кількості циркулюючих лімфоцитів.

Фармакокінетичні взаємодії фінголімоду з іншими лікарськими засобами

Взаємодія фінголімоду із засобами, виведення яких відбувається переважно завдяки ізоферментам CYP450 або субстратам основних транспортних білків, є малоймовірною.

При одночасному застосуванні фінголімоду з циклоспорином жодних змін в експозиції циклоспорину або фінголімоду не спостерігалося. Таким чином, виникнення змін у фармакокінетиці лікарських засобів, що є субстратами ізоферменту CYP3A4, під дією фінголімоду, не очікується.

Одночасне застосування фінголімоду і пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу і левоноргестрелу) не призводило до зміни експозиції пероральних контрацептивів. Незважаючи на відсутність досліджень взаємодії з пероральними контрацептивами, що містять інші прогестагени, вплив фінголімоду на них не очікується.

Особливості застосування.

Брадіаритмія

На початку лікування лікарським засобом Форсадо спостерігається тимчасове зниження частоти серцевих скорочень, яке може супроводжуватися уповільненням атріовентрикулярної провідності, включаючи окремі випадки транзиторної повної атріовентрикулярної блокади, яка минає самостійно.

Після застосування першої дози лікарського засобу зниження частоти серцевих скорочень починається протягом 1 години і досягає максимуму приблизно через 6 годин. Цей ефект після застосування лікарського засобу зберігається упродовж декількох наступних днів, хоча зазвичай є менш вираженим і, як правило, минає протягом кількох тижнів. При продовженні застосування лікарського засобу середня частота серцевих скорочень (ЧСС) повертається до вихідного рівня протягом одного місяця, хоча у деяких пацієнтів ЧСС може не повернутися до вихідного рівня до кінця першого місяця лікування. Порушення провідності, як правило, були тимчасовими та не мали клінічних проявів. Зазвичай ці зміни не вимагали лікування і зникали протягом перших 24 годин на фоні лікування. У разі необхідності зниження ЧСС, спричинене фінголімодом, можна припинити парентеральним введенням атропіну або ізопреналіну.

Перед застосуванням лікарського засобу Форсадо і через 6 годин після застосування першої дози всім пацієнтам слід зробити електрокардіограму (ЕКГ) та виміряти артеріальний тиск (АТ). Рекомендується проводити спостереження за всіма пацієнтами з погодинним вимірюванням частоти пульсу та АТ протягом 6 годин для виявлення симптомів брадикардії. Протягом цього 6-годинного періоду рекомендовано проводити безперервний (у реальному часі) ЕКГ-моніторинг.

При переході пацієнтів з добової дози 0,25 мг на добову дозу 0,5 мг рекомендується вживати такі самі заходи безпеки, як і після застосування першої дози.

У разі, якщо після застосування лікарського засобу виникають симптоми брадіаритмії, слід розпочати відповідні лікувальні заходи та проводити спостереження за пацієнтом до зникнення симптомів. Якщо пацієнт потребує медикаментозного лікування у період після застосування першої дози лікарського засобу Форсадо, необхідно проводити моніторинг стану пацієнта у нічний час в умовах стаціонару, а також здійснювати спостереження, яке проводиться після першої дози, і після застосування другої дози фінголімоду.

Якщо через 6 годин ЧСС є найнижчою з моменту застосування першої дози (вказуючи на те, що максимальна фармакодинамічна дія на серце, можливо, поки що не проявилася повною мірою), спостереження слід продовжити як мінімум на 2 години і доти, доки ЧСС не збільшиться знову. Крім того, якщо через 6 годин ЧСС становить <45 ударів за хвилину у дорослих, <55 ударів за хвилину у дітей віком від 12 років або <60 ударів за хвилину у дітей від 10 до 12 років або на ЕКГ є ознаки виникнення нової атріовентрикулярної блокади другого ступеня чи більш високого класу, або інтервал QTc становить ≥500 мс, слід проводити розширене спостереження (принаймні протягом ночі) до зникнення цих порушень. Поява у будь-який час атріовентрикулярної блокади третього ступеня також вимагає розширеного спостереження (принаймні протягом ночі).

Вплив лікарського засобу Форсадо на ЧСС і атріовентрикулярну провідність може виникнути знову при поновленні лікування і залежить від тривалості перерви і часу від початку лікування. Рекомендується спостерігати за пацієнтом після застосування першої дози так само, як і на початку лікування, і у випадку переривання лікування:

-        на 1 день або більше протягом перших 2 тижнів лікування;

-        більше ніж на 7 днів на 3-му або 4-му тижні лікування;

-        більше ніж на 2 тижні після того, як лікування тривало більше місяця.

Якщо лікування переривається на більш короткий проміжок часу, ніж зазначено вище, лікування слід продовжувати з наступної запланованої дози.

Дуже рідко надходили повідомлення про інверсію зубця T у дорослих пацієнтів, які отримували фінголімод. У разі інверсії зубця T лікар повинен переконатися у відсутності інших ознак або симптомів ішемії міокарда. Якщо є підозра на ішемію міокарда, рекомендується звернутися за консультацією до кардіолога.

Через ризик розвитку серйозних порушень серцевого ритму або значної брадіаритмії лікарський засіб Форсадо не слід призначати пацієнтам з синоатріальною блокадою серця, з симптоматичною брадикардію або повторними епізодами синкопальних станів чи зупинки серця в анамнезі, пацієнтам зі значним подовженням інтервалу QT (дорослі жінки: QTc > 470 мс, дівчата: QTc > 460 мс, дорослі чоловіки та хлопчики: > 450 мс), неконтрольованою артеріальною гіпертензією або тяжким апное уві сні. У таких випадках лікування лікарським засобом Форсадо можливо тільки у випадку, якщо очікувана користь перевищує потенційний ризик. Перед початком застосування лікарського засобу слід отримати консультацію кардіолога з метою вибору оптимального методу моніторингу серцевої діяльності. На початку лікування рекомендується провести розширене спостереження, принаймні протягом ночі.

Застосування Форсадо пацієнтам з аритміями, що вимагають лікування антиаритмічними засобами класу Ia (такими як хінідин, дизопірамід) або класу III (такими як аміодарон, соталол), не досліджувалося. На фоні застосуванні антиаритмічних засобів класу Ia та класу III у пацієнтів із брадикардією спостерігалися випадки тахікардії по типу пірует (torsades de pointes). Оскільки початок застосування лікарського засобу Форсадо супроводжується зниженням ЧСС, Форсадо протипоказано призначати одночасно з такими лікарськими засобами.

Досвід застосування фінголімоду пацієнтам, які отримують супутню терапію бета-блокаторами, блокаторами кальцієвих каналів, що знижують ЧСС (наприклад, верапаміл, дилтіазем), або іншими засобами, які здатні зменшувати ЧСС (наприклад, івабрадин, дигоксин, антихолінестеразні засоби, пілокарпін), обмежений. Оскільки на початку лікування лікарським засобом Форсадо ЧСС знижується, супутнє застосування цих лікарських засобів може призвести до тяжкої брадикардії та блокади серця. Через можливий адитивний вплив на частоту серцевих скорочень лікування лікарським засобом Форсадо не слід розпочинати у пацієнтів, які одночасно отримують ці лікарські засоби. Призначення лікарського засобу Форсадо таким пацієнтам слід розглядати лише у тому випадку, коли очікувана користь переважає потенційні ризики. Якщо розглядається питання про призначення лікування лікарським засобом Форсадо, рекомендується отримати консультацію кардіолога щодо переведення пацієнта на лікування засобами, що не знижують ЧСС. Якщо відміна лікарських засобів, що знижують ЧСС, неможлива, рекомендується отримати консультацію кардіолога з приводу належного спостереження після першого застосування лікарського засобу Форсадо, а також провести розширене спостереження, принаймні протягом ночі.

У післяреєстраційний період спостерігалися окремі явища затримки  початку дії протягом 24 годин після першого прийому лікарського засобу, включаючи тимчасову асистолію та летальний випадок з невідомої причини. Інтерпретація цих випадків ускладнювалася застосуванням пацієнтами лікарських засобів супутньої терапії та/або наявним захворюванням. Взаємозв’язок цих явищ із застосуванням Форсадо залишається невизначеним.

Таким чином, всі пацієнти повинні перебувати під спостереженням лікаря протягом 6 годин для виявлення ознак та симптомів брадикардії. Як тільки після прийому лікарського засобу виникнуть симптоми брадіаритмії, необхідно забезпечити належне лікування та продовжити спостереження за пацієнтом, доки симптоми не зникнуть.

Інтервал QT

У ретельному дослідженні впливу фінголімоду в дозах 1,25 або 2,5 мг на інтервал QT після досягнення рівноважного стану, коли ще спостерігалася негативна хронотропна дія фінголімоду, лікування цим засобом призводило до подовження інтервалу QTcI з верхньою межею 90 % довірчого інтервалу (ДІ) ≤13,0 мс. Не виявлено зв’язку між залежністю «доза (експозиція)/відповідь» фінголімоду і подовженням інтервалу QTcI. Підвищення частоти виникнення відхилень інтервалу QTcI від норми (за абсолютним значенням або зміною порівняно з вихідним рівнем), пов’язаних із застосуванням фінголімоду, не спостерігалося.

Клінічне значення отриманих даних невідоме. У дослідженнях при розсіяному склерозі клінічно значуща дія лікарського засобу на подовження інтервалу QTc не спостерігалася, але пацієнтів з підвищеним ризиком подовження інтервалу QT у клінічні дослідження не включали.

Слід уникати призначення лікарських засобів, які можуть призводити до подовження інтервалу QTc, пацієнтам зі значущими факторами ризику, наприклад із гіпокаліємією або вродженим подовженням інтервалу QT.

Імуносупресивная дія

Фінголімод має імуносупресивний вплив, внаслідок чого у пацієнтів підвищується ризик розвитку інфекцій, в тому числі опортуністичних, які можуть бути летальними, а також підвищується ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, зокрема на шкірі. Лікарі мають ретельно спостерігати за станом пацієнтів, особливо пацієнтів із супутніми захворюваннями чи відомими факторами ризику, такими як раніше отримана імуносупресивна терапія. Якщо є підозра щодо такого ризику, лікар має розглядати можливість припинення лікування в індивідуальному порядку.

Інфекції

Ключовою фармакодинамічною дією лікарського засобу Форсадо є дозозалежне зниження кількості лімфоцитів в периферичній крові до 20-30 % від вихідної кількості. Це зумовлено зворотним перерозподілом лімфоцитів у лімфоїдній тканині.

До початку лікування слід отримати новий результат загального аналізу крові (тобто виконаного протягом останніх 6 місяців або після завершення попереднього курсу терапії). Загальний аналіз крові також рекомендується періодично проводити протягом лікування, на третьому місяці терапії та надалі щонайменше раз на рік, а також у разі виникнення ознак інфекційного захворювання. При підтвердженій абсолютній кількості лімфоцитів <0,2 × 109/л лікарський засіб слід відмінити до того часу, поки цей показник не відновиться, оскільки в клінічних дослідженнях у пацієнтів з абсолютною кількістю лімфоцитів <0,2 × 109/л терапію фінголімодом припиняли.

Початок застосування лікарського засобу Форсадо слід відкласти у пацієнтів із гострим інфекційним захворюванням в активній стадії до її завершення.

Перед початком лікування у пацієнтів слід оцінити імунітет до вітряної віспи. Перед застосуванням лікарського засобу Форсадо пацієнтам, у яких немає в анамнезі підтверджених медичним працівником даних про перенесену вітряну віспу або відсутній задокументований повний курс вакцинації проти вірусу вітряної віспи(Varicella-zoster virus,VZV), рекомендовано пройти тест на виявлення антитіл до VZV. Рекомендується, щоб до початку лікування пацієнти з негативним результатом тесту на наявність антитіл отримали повний курс щеплення від вітряної віспи. При цьому початок лікування слід відкласти на один місяць до розвитку повної імунної відповіді на вакцинацію.

Внаслідок впливу лікарського засобу Форсадо на імунну систему підвищується ризик розвитку інфекцій, у тому числі опортуністичних. Тому під час лікування у пацієнтів із симптомами інфекційного захворювання слід застосовувати ефективні методи діагностики та лікування. При оцінці стану пацієнта з підозрою на інфекцію, яка може бути серйозною, слід розглянути доцільність звернення до лікаря, який має досвід лікування інфекцій. Пацієнтів, які отримують лікарський засіб Форсадо, слід попередити про те, що у разі виникнення симптомів інфекції у період лікування, вони повинні повідомляти про симптоми інфекційних захворювань своєму лікареві.

У випадку розвитку у пацієнта серйозного інфекційного захворювання слід розглянути питання щодо тимчасової відміни лікарського засобу Форсадо, а поновлювати терапію слід лише після оцінки співвідношення «користь — ризик».

Під час періоду післяреєстраційного спостереження зафіксовані випадки розвитку криптококового менінгіту (грибкової інфекції), іноді летального, після приблизно 2-3 років лікування, хоча точний зв’язок з тривалістю лікування не встановлений. Пацієнти із симптомами та ознаками, що дозволяють запідозрити криптококовий менінгіт (наприклад із головним болем, який супроводжується змінами психічного стану, такими як сплутаність свідомості, галюцинації та/або зміни особистості), повинні негайно пройти ретельне діагностичне обстеження. У разі якщо діагноз криптококового менінгіту підтвердиться, лікування фінголімодом потрібно припинити і розпочати належне лікування. Якщо є необхідність у поновленні лікування фінголімодом, необхідно провести консультації з іншими лікарями-фахівцями (наприклад, із лікарем-інфекціоністом).

Під час післяреєстраційного застосування фінголімоду зафіксовано випадки розвитку прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ). ПМЛ — це опортуністична інфекція, яку спричиняє вірус Джона Каннінгема (вірус JC), що може призвести до тяжкої інвалідизації або летального наслідку. Випадки ПМЛ спостерігалися після 2-3 років монотерапії у пацієнтів, які раніше не отримували наталізумаб. Незважаючи на зростання передбачуваного ризику на тлі сукупної кількості отриманого з часом лікарського засобу, зв’язок з тривалістю терапії достеменно невідомий. Отримані додаткові повідомлення про розвиток ПМЛ у пацієнтів, які раніше отримували наталізумаб, зв’язок якого з ПМЛ вже відомий. Розвиток ПМЛ можливий лише при інфікуванні вірусом JC. При проведенні аналізу на наявність вірусу JC слід пам’ятати, що вплив лімфопенії на достовірність результату аналізу на антитіла до вірусу JC у пацієнтів, які отримують фінголімод, не вивчався. Також слід враховувати те, що негативний результат аналізу на антитіла до вірусу JC не виключає можливості інфікування вірусом JC у майбутньому. Перед початком лікування фінголімодом потрібно мати результат МРТ на вихідному рівні (зазвичай МРТ проводять не раніше ніж за 3 місяці до початку лікування) для проведення порівняння з ним надалі. Зміни на МРТ можуть проявлятися раніше появи клінічних ознак та симптомів. Під час проведення планових МРТ (відповідно до національних та місцевих рекомендацій) лікарі повинні приділяти особливу увагу ураженням, які дозволять запідозрити ПМЛ. МРТ-дослідження можна розглядати як один із запобіжних заходів для пацієнтів з високим ризиком розвитку ПМЛ. Надходили повідомлення про випадки безсимптомної ПМЛ, виявленої за результатами МРТ, та позитивного аналізу на ДНК вірусу JC у спинномозковій рідині. У пацієнтів, які отримували фінголімод у разі виникнення підозри на ПМЛ, потрібно негайно провести діагностичну МРТ та призупинити терапію фінголімодом до виключення діагнозу ПМЛ.

У післяреєстраційний період застосування фінголімоду спостерігалися випадки інфікування вірусом папіломи людини (ВПЛ), включаючи виникнення папілом, дисплазії, бородавок та ВПЛ-асоційованого раку. У зв’язку з тим, що фінголімод має імуносупресивну дію, перед початком терапії цим лікарським засобом необхідно розглянути питання про вакцинацію проти ВПЛ з урахуванням рекомендацій з проведення вакцинації. Також рекомендується проводити онкологічний скринінг, включаючи мазок Папаніколау, відповідно до стандартів надання медичної допомоги.

Виведення фінголімоду після припинення лікування може відбуватися протягом 2 місяців, тому в цей період потрібно пам’ятати про можливість розвитку інфекцій. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність негайно повідомляти лікареві про всі симптоми інфекції протягом 2 місяців після відміни фінголімоду.

Макулярний набряк

У 0,5 % пацієнтів, які отримували фінголімод у дозі 0,5 мг, зафіксовано розвиток макулярного набряку з виникненням симптомів з боку органів зору або без них, який у більшості випадків виникав протягом перших 3-4 місяців лікування. Тому через 3-4 місяці після початку лікування рекомендується проведення офтальмологічного обстеження. Якщо на фоні лікування у пацієнтів виникають порушення зору, слід провести обстеження очного дна, в тому числі макулярної ділянки.

Пацієнти з увеїтом в анамнезі, а також пацієнти із цукровим діабетом мають підвищений ризик розвитку макулярного набряку. Лікарський засіб Форсадо не вивчався у пацієнтів із розсіяним склерозом і супутнім цукровим діабетом. Отже, пацієнтам із розсіяним склерозом та цукровим діабетом або увеїтом в анамнезі рекомендовано проводити офтальмологічне обстеження перед початком лікування і періодично протягом лікування.

Наслідки продовження застосування фінголімоду у пацієнтів із макулярним набряком не оцінювалися. У разі розвитку макулярного набряку рекомендується відмінити лікування фінголімодом. При вирішенні питання про поновлення терапії фінголімодом після зникнення макулярного набряку слід враховувати потенційні переваги та ризики для кожного окремого пацієнта.

Функція печінки

Зафіксовано підвищення рівня печінкових ферментів, особливо аланінамінотрансферази (АЛТ), а також гамма-глутамілтрансферази (ГГТ) і аспартатамінотрансферази (АСТ), у пацієнтів з розсіяним склерозом, які отримували лікарський засіб. Під час проведення клінічних досліджень у 8 % дорослих пацієнтів, які отримували фінголімод у дозі 0,5 мг, спостерігалося підвищення рівня АЛТ більше ніж у 3 рази понад верхню межу норми (ВМН) порівняно з 1,9 % пацієнтів, які отримували плацебо. 5-разове перевищення ВМН спостерігалося у 1,8 % пацієнтів, які отримували фінголімод, та у 0,9 % пацієнтів, які отримували плацебо. У клінічних дослідженнях лікування фінголімодом відміняли, якщо рівень печінкових трансаміназ у 5 разів перевищував ВМН. Повторне збільшення рівня печінкових трансаміназ спостерігалося при відновленні лікування фінголімодом у деяких пацієнтів, що підтверджує зв’язок цього небажаного явища із застосуванням фінголімоду. У клінічних дослідженнях збільшення рівня трансаміназ виникало у будь-який час протягом лікування, хоча більшість випадків спостерігалося протягом перших 12 місяців. Нормалізація рівнів трансаміназ у сироватці крові відбувалася приблизно протягом 2 місяців після припинення лікування фінголімодом.

Застосування лікарського засобу у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки на момент початку терапії (клас С за класифікацією Чайлда — П’ю) не досліджувалося, тому призначати його цим пацієнтам не рекомендується.

З огляду на імуносупресивні властивості фінголімоду початок лікування у пацієнтів із вірусним гепатитом в активній стадії слід відкласти для її завершення.

Перед початком лікування фінголімодом необхідно мати в наявності останні (тобто отримані протягом останніх 6 місяців) результати аналізів із визначення рівня трансаміназ і білірубіну. При відсутності клінічних симптомів моніторинг активності печінкових трансаміназ слід проводити через 1, 3, 6, 9 і 12 місяців лікування і періодично надалі. Якщо рівні печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів перевищують ВМН, слід запровадити більш частий моніторинг, який включає вимірювання вмісту білірубіну та лужної фосфатази (ЛФ) у сироватці крові. При повторному підтвердженні підвищеного рівня печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН лікування фінголімодом слід припинити та відновити лікування лише після нормалізації рівня трансаміназ.

У пацієнтів із симптомами, що свідчать про порушення функції печінки, такими як нудота невідомого походження, блювання, біль в абдомінальній ділянці, стомлюваність, анорексія або жовтяниця та/або темний колір сечі, слід перевірити активність печінкових ферментів, а при підтвердженні значущого ураження печінки лікування фінголімодом слід припинити (наприклад, якщо активність печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів перевищує ВМН і/або підвищений рівень білірубіну в сироватці крові). Рішення про поновлення терапії буде залежати від того, чи визначена інша причина ураження печінки, та від співвідношення між користю поновлення терапії для пацієнта та ризиком повторного виникнення порушень функції печінки.

Хоча даних, що свідчать про ризик підвищення показників печінкових проб при застосуванні лікарського засобу у пацієнтів, які вже мають захворювання печінки, немає, слід дотримуватися обережності при призначенні лікарського засобу Форсадо пацієнтам, які мають тяжке захворювання печінки в анамнезі.

Вплив на результати серологічних тестів

Оскільки фінголімод знижує кількість лімфоцитів у крові шляхом перерозподілу у вторинних лімфоїдних органах, показник кількості лімфоцитів периферичної крові не може бути використаний для оцінки статусу підгрупи лімфоцитів у пацієнтів, які отримували лікування. Для лабораторних досліджень, у яких використовуються циркулюючі мононуклеарні клітини, потрібен забір більшого об’єму крові через зменшення кількості циркулюючих лімфоцитів.

Вплив на артеріальний тиск

Пацієнти з артеріальною гіпертензією, яка не контролюється медикаментозним лікуванням, не були допущені до участі у передреєстраційних клінічних дослідженнях, а тому слід дотримуватися особливої обережності при застосуванні фінголімоду пацієнтам з неконтрольованою артеріальною гіпертензією.

У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу у пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, спостерігалося підвищення середнього показника систолічного тиску приблизно на 3 мм рт. ст. і діастолічного тиску приблизно на 1 мм рт. ст.; цей ефект вперше спостерігався приблизно через 1 місяць після початку лікування і зберігався на фоні продовження лікування. У дворічному плацебоконтрольованому дослідженні про розвиток артеріальної гіпертензії як про небажане явище повідомлялося у 6,5 % пацієнтів, які отримували фінголімод у дозі 0,5 мг, і у 3,3 % пацієнтів, які отримували плацебо. Отже, під час лікування фінголімодом слід регулярно контролювати артеріальний тиск.

Респіраторні ефекти

Незначне дозозалежне зменшення показників об’єму форсованого видиху (ОФВ1) і дифузійної здатності легенів для монооксиду вуглецю (DLCO) спостерігалося через 1 місяць після початку лікування лікарським засобом, і далі досягнуті параметри не змінювалися. Лікарський засіб слід з обережністю призначати пацієнтам з тяжким респіраторним захворюванням, фіброзом легенів і хронічним обструктивним захворюванням легенів.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії

У клінічних дослідженнях, а також у післяреєстраційний період були зареєстровані рідкісні випадки розвитку синдрому оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ) при застосуванні лікарського засобу в дозі 0,5 мг. Симптоматика включала раптову появу сильного головного болю, нудоту, блювання, зміни психічного стану, порушення зору і судоми. Симптоми СОЗЕ зазвичай мають оборотний характер, але можуть прогресувати до ішемічного або геморагічного інсульту. Затримка у встановленні діагнозу та лікуванні може призвести до необоротних неврологічних порушень. При підозрі на СОЗЕ лікарський засіб слід відмінити.

Раніше проведене лікування імуносупресантами або імуномодуляторами

Досліджень з оцінки ефективності та безпечності фінголімоду у пацієнтів, переведених із терапії терифлуномідом, диметилфумаратом або алемтузумабом, не проводилось. При переведенні пацієнтів з іншого лікарського засобу, що модифікує перебіг захворювання, на фінголімод необхідно враховувати період напіввиведення і механізм дії лікарського засобу, щоб уникнути адитивного ефекту на імунну систему і водночас мінімізувати ризик реактивації захворювання. Рекомендується проведення загального аналізу крові до початку застосування фінголімоду, щоб переконатися у відсутності дії попередньої терапії на імунну систему (тобто цитопенії).

Зазвичай застосування лікарського засобу можна розпочинати одразу після припинення застосування інтерферону бета або глатирамеру ацетату.

Для диметилфумарату період вимивання має бути достатнім для повернення показників крові до норми до початку лікування фінголімодом.

Через тривалий період напіввиведення наталізумабу для його виведення з організму потрібно 2-3 місяці з моменту припинення терапії. Виведення терифлуноміду з плазми крові також є повільним. Без процедури прискореної елімінації виведення терифлуноміду із плазми крові може тривати від декількох місяців до 2 років. Рекомендується здійснювати процедуру прискореної елімінації, описану у короткій характеристиці лікарського засобу терифлуномід, або ж, як альтернатива, — період вимивання має становити не менше 3,5 місяця. При переведенні пацієнтів з наталізумабу або терифлуноміду на Форсадо слід виявляти обережність і враховувати можливість додаткової дії на імунну систему.

Алемтузумаб виявляє глибокий і тривалий імуносупресивний ефект. Оскільки фактична тривалість цього ефекту невідома, не рекомендується розпочинати терапію лікарським засобом після застосування алемтузумабу, окрім випадків, коли очікувана користь від такого лікування значно переважає ризики для конкретного пацієнта.

Рішення щодо тривалого супутнього застосування кортикостероїдів слід приймати після проведення ретельної оцінки.

Одночасне застосування потужних індукторів CYP450

Слід з обережністю застосовувати фінголімод у комбінації із потужними індукторами CYP450. Одночасне застосування звіробою не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Злоякісні новоутворення

Злоякісні новоутворення на шкірі

У пацієнтів, які отримували лікарський засіб, спостерігалися випадки розвитку базально-клітинної карциноми (БКК) та інших новоутворень на шкірі, включаючи злоякісну меланому, плоскоклітиниий рак, саркому Капоші та карциному з клітин Меркеля. Новоутворення шкіри можуть бути небезпечними, тому на початку лікування рекомендується провести медичне обстеження з оглядом шкірних покривів. Надалі таке обстеження рекомендується проводити кожні 6-12 місяців на розсуд лікаря. У разі виявлення підозрілих уражень пацієнта необхідно направити до дерматолога.

Враховуючи потенційний ризик розвитку злоякісних пухлин, пацієнтів, які отримують фінголімод, слід попередити про необхідність користуватися засобами захисту від сонця. Таким пацієнтам на фоні лікування фінголімодом протипоказано проводити терапію УФ-променями чи ПУВА-терапію (фотохіміотерапія).

Лімфоми

У клінічних дослідженнях та у період післяреєстраційного застосування лікарського засобу спостерігалися випадки розвитку лімфоми. Описані випадки були гетерогенними за своєю природою, переважно зустрічалися негоджкінська лімфома, в тому числі В-клітинні та Т-клітинні лімфоми. Мали місце випадки Т-клітинної лімфоми шкіри (грибоподібної гранульоми). Також спостерігався летальний випадок В-клітинної лімфоми, позитивної на вірус Епштейна — Барр (EBV). При підозрі на лімфому лікарський засіб слід відмінити.

Жінки репродуктивного віку

З огляду на ризики для плода, фінголімод протипоказано застосовувати під час вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, які не користуються ефективними методами контрацепції. Перед початком лікування фінголімодом жінки репродуктивного віку повинні бути поінформовані про серйозний ризик для плода та необхідність користуватися ефективними методами контрацепції під час лікування та протягом 2 місяців після його завершення.

Пухлиноподібні вогнища демієлінізації

У післяреєстраційний період були виявлені рідкісні випадки формування пухлиноподібних вогнищ демієлінізації, пов’язаних із загостренням розсіяного склерозу. У разі важкого загострення слід провести МРТ для виключення пухлиноподібних вогнищ. Лікарю слід розглядати питання про відміну лікарського засобу Форсадо в індивідуальному порядку, беручи до уваги користь і ризики для конкретного пацієнта.

Повернення активного захворювання (рецидив) після відміни терапії лікарським засобом

У післяреєстраційний період спостерігалися випадки важкого загострення захворювання у пацієнтів, які припинили застосування фінголімоду. Як правило, погіршення стану відбувалося протягом 12 тижнів після відміни лікарського засобу, але також спостерігалися випадки погіршення стану через 24 тижні і більше. У зв’язку з цим слід дотримуватися обережності при відміні терапії фінголімодом. Якщо потрібна відміна лікарського засобу, то слід пам’ятати про можливість повернення захворювання дуже високого ступеня активності, а за пацієнтами слід спостерігати на предмет розвитку відповідних симптомів та ознак і, у разі необхідності, проводити відповідне лікування.

Припинення терапії

У разі прийняття рішення про припинення лікування необхідний 6-тижневий інтервал без медикаментозного лікування з метою виведення фінголімоду із кровотоку. Цей інтервал визначається періодом напіввиведення лікарського засобу. У більшості пацієнтів кількість лімфоцитів зазвичай повертається до нормального діапазону значень протягом 1-2 місяців після припинення лікування, однак для деяких пацієнтів для повного відновлення потрібно значно більше часу. Відновлення лікування протягом цього періоду буде призводити до супутньої експозиції фінголімоду. Застосування імуносупресантів невдовзі після відміни лікарського засобу може чинити додатковий пригнічувальний вплив на імунну систему, тому необхідна обережність.

Також слід виявляти обережність при припиненні терапії фінголімодом у зв’язку із ризиком рецидиву захворювання. Якщо необхідна відміна лікарського засобу, то у період після відміни за пацієнтами слід спостерігати для виявлення ознак можливого рецидиву захворювання.

Тромбоцитопенія

Може розвинутись тромбоцитопенія. До та періодично під час застосування цього лікарського засобу слід проводити аналізи крові.

Повідомлялося про випадки тяжкого загострення захворювання порівняно з тим, що було до початку застосування, після припинення лікування, яке зазвичай спостерігалося до 24 тижнів після відміни лікарського засобу.

Педіатрична популяція

Профіль безпечності лікарського засобу у педіатричних пацієнтів подібний до його профілю безпечності у дорослих, а тому застереження та запобіжні заходи, що існують для дорослих, також стосуються і педіатричних пацієнтів.

Зокрема, призначаючи фінголімод педіатричним пацієнтам, слід брати до уваги нижченаведені застереження:

-        Під час застосування першої дози слід вживати запобіжні заходи. При переході пацієнтів з добової дози 0,25 мг на добову дозу 0,5 мг рекомендується вживати такі самі заходи безпеки, як і при застосуванні першої дози.

-        У контрольованому педіатричному дослідженні D2311 випадки судом, тривожності, пригніченого настрою та депресії спостерігалися частіше у пацієнтів, які отримували фінголімод, порівняно з пацієнтами, які отримували інтерферон бета-1а. У цій підгрупі пацієнтів слід виявляти обережність.

-        У педіатричних пацієнтів, які отримували фінголімод, було виявлене незначне ізольоване підвищення рівня білірубіну.

-        Перед початком терапії лікарським засобом педіатричним пацієнтам рекомендується провести всі щеплення відповідно до чинного календаря щеплень.

-        Дані клінічних досліджень щодо дітей віком від 10 до 12 років, дітей з масою тіла менше 40 кг або на стадії за шкалою Таннера <2 дуже обмежені. Тому у цих підгрупах потрібно виявляти обережність.

-        Довгострокових даних з безпечності лікарського засобу для дітей немає.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку / контрацепція у жінок

Лікарський засіб Форсадо протипоказано застосовувати жінкам репродуктивного віку, які не користуються ефективними засобами контрацепції. Тому перед початком лікування жінки репродуктивного віку повинні отримати негативний результат тесту на вагітність, також їх слід поінформувати про серйозний ризик для плода. Жінки репродуктивного віку повинні користуватися ефективними засобами контрацепції під час лікування та протягом 2 місяців після його завершення, оскільки виведення лікарського засобу Форсадо з організму з моменту припинення лікування триває близько двох місяців.

При припиненні лікування у зв’язку із плануванням вагітності слід пам’ятати про можливість повернення активного захворювання.

Вагітність

Наявні післяреєстраційні дані щодо застосування фінголімоду людині дозволяють припускати, що застосування лікарського засобу Форсадо під час вагітності може бути пов’язано з 2-кратним збільшенням ризику виникнення значних вроджених вад розвитку порівняно із частотою виникнення цих вад у загальній популяції (2-3 %, EUROCAT).

Найчастіше повідомлялося про такі значні вади розвитку:

-        вроджені вади серця, наприклад дефекти міжпередсердної і міжшлуночкової перегородок, тетрада Фалло;

-        аномалії нирок;

-        аномалії кістково-м’язової системи.

Даних щодо впливу фінголімоду на пологи та народження дитини немає.

У дослідженнях на тваринах продемонстровано репродуктивну токсичність, включаючи загибель плода і аномалії розвитку органів, зокрема стійке незарощення артеріальної протоки та дефект міжшлуночкової перегородки. Крім того, відомо, що рецептор, на який впливає фінголімод (сфінгозин-1-фосфатний рецептор), бере участь у формуванні судин у період ембріогенезу.

А тому фінголімод протипоказано застосовувати під час вагітності. Застосування фінголімоду слід припинити за 2 місяці до запланованої вагітності. Якщо жінка завагітніла під час лікування Форсадо, його потрібно відмінити.

Період годування груддю

Фінголімод проникав у молоко тварин, яким вводили лікарський засіб у період лактації. Через можливість розвитку серйозних побічних реакцій на фінголімод у немовлят на період застосування лікарського засобу жінкам слід припинити годування груддю.

Фертильність

Дані доклінічних досліджень не вказують на те, що застосування фінголімоду підвищує ризик зниження фертильності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив лікарського засобу Форсадо на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами відсутній чи незначний.

Однак іноді на початку лікування цим лікарським засобом можуть виникати запаморочення або сонливість. На початку лікування рекомендується здійснювати спостереження за пацієнтом протягом 6-годинного періоду.

Спосіб застосування та дози.

Лікування має бути розпочато та проводитися під наглядом лікаря, який має досвід лікування розсіяного склерозу.

Спосіб застосування

Цей лікарський засіб призначений для перорального застосування.

Дозування

Для дорослих пацієнтів рекомендована доза лікарського засобу Форсадо становить 1 капсула по 0,5 мг перорально 1 раз на добу.

Для педіатричних пацієнтів (віком від 10 років) рекомендована доза залежить від маси тіла:

-                   для дітей з масою тіла ≤ 40 кг: 1 капсула по 0,25 мг (за можливості отримання такого дозування) перорально 1 раз на добу;

-                   для дітей з масою тіла > 40 кг: 1 капсула по 0,5 мг перорально 1 раз на добу.

Педіатричних пацієнтів, які почали лікування з застосування капсул по 0,25 мг (за можливості отримання такого дозування), а потім досягли стабільної маси тіла понад 40 кг, необхідно перевести на лікування капсулами по 0,5 мг.

При переході від добової дози 0,25 мг (за можливості отримання такого дозування) до добової дози 0,5 мг необхідно знову проводити спостереження за пацієнтом після застосування першої дози так само, як і на початку лікування.

Лікарський засіб можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Капсули завжди слід ковтати цілими, не відкриваючи їх.

Так само, як і на початку лікування, рекомендується проводити спостереження за пацієнтом після застосування першої дози у разі переривання лікування:

-          на 1 день або більше протягом перших 2 тижнів лікування;

-          більше ніж на 7 днів протягом 3-го або 4-го тижня лікування.

-          більше ніж на 2 тижні після того, як лікування тривало більше місяця.

Якщо лікування переривається на більш короткий проміжок часу, ніж зазначено вище, лікування слід продовжувати з наступної запланованої дози.

Дозування для окремих груп пацієнтів

Пацієнти похилого віку

Лікарський засіб Форсадо слід застосовувати з обережністю пацієнтам віком від 65 років, оскільки недостатньо даних щодо безпеки та ефективності.

Порушення функції нирок

Застосування лікарського засобу Форсадо пацієнтам із розсіяним склерозом і порушенням функції нирок в базових дослідженнях не вивчалося. Відповідно до результатів досліджень з клінічної фармакології, коригувати дозу лікарського засобу для пацієнтів з порушеннями функції нирок від легкого до тяжкого ступеня не потрібно.

Порушення функції печінки

Застосування лікарського засобу Форсадо пацієнтам з тяжкими порушенням функції печінки (клас С за класифікацією Чайлда — П’ю) протипоказано. Корекція дози лікарського засобу для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості не потрібна, однак слід дотримуватися обережності на початку лікування.

Педіатрична популяція

Безпечність та ефективність лікарського засобу у дітей віком до 10 років наразі не встановлені. Відповідні дані відсутні.

Існують дуже обмежені дані стосовно дітей віком 10-12 років.

Діти.

Безпечність та ефективність лікарського засобу Форсадо у дітей віком до 10 років наразі не встановлені. Відповідні дані відсутні.

Існують дуже обмежені дані стосовно дітей віком 10-12 років.

Передозування.

Разові дози, що були майже у 80 разів вищі за рекомендовану дозу (0,5 мг), добре переносились здоровими добровольцями. При дозі 40 мг у 5 з 6 осіб відзначалося легке відчуття стиснення або дискомфорту у грудній клітці, що було клінічно сумісне з незначною реактивністю дихальних шляхів.

На початку лікування фінголімод може спричиняти розвиток брадикардії. Зниження частоти серцевих скорочень зазвичай спостерігається протягом однієї години після першого застосування лікарського засобу, а максимальне зниження спостерігається протягом 6 годин. Негативний хронотропний ефект лікарського засобу зберігається і після 6 годин, однак у подальші дні лікування він поступово зменшується. Були отримані повідомлення про повільну атріовентрикулярну провідність разом з окремими повідомленнями про розвиток тимчасової повної атріовентрикулярної блокади, що зникала спонтанно.

У випадку передозування при застосуванні першої дози лікарського засобу дуже важливо здійснювати спостереження за пацієнтом та проводити ЕКГ-моніторинг (в умовах реального часу) і щогодинне вимірювання частоти пульсу та артеріального тиску, принаймні протягом перших 6 годин.

Крім того, якщо через 6 годин частота серцевих скорочень становить <45 ударів за хвилину у дорослих, <55 ударів за хвилину у дітей віком від 12 років або < 60 ударів за хвилину у дітей від 10 до 12 років або на ЕКГ через 6 годин після застосування першої дози є ознаки атріовентрикулярної блокади другого чи  більш високого ступеня, або інтервал QTc становить ≥500 мс, слід проводити розширене спостереження (принаймні протягом ночі) і до зникнення виявлених ознак. Поява атріовентрикулярної блокади третього ступеня у будь-який час також вимагає проведення розширеного спостереження, включаючи спостереження протягом ночі.

Діаліз або заміщення плазми крові не приводить до виведення фінголімоду з організму.

Побічні реакції.

Нижче в таблиці 1 наведені побічні реакції, які спостерігалися при застосуванні фінголімоду 0,5 мг у дослідженнях D2301 (FREEDOMS) та D2309 (FREEDOMS II). Також наведені побічні реакції на фінголімод, виявлені у післяреєстраційний період. Частота розвитку побічних явищ визначалася за такими критеріями: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10 000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10 000); частота невідома (не можна оцінити, виходячи із наявних даних).

Таблиця 1

Перелік побічних реакцій

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції

У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу загальна частота виникнення інфекцій (65,1 %) при застосуванні дози 0,5 мг була подібною до такої при застосуванні плацебо. Однак інфекції нижніх дихальних шляхів, головним чином бронхіт і меншою мірою інфекції, викликані вірусом герпесу, та пневмонія, частіше спостерігались у пацієнтів, які приймали лікарський засіб Форсадо.

При застосуванні дози 0,5 мг повідомлялося про декілька випадків дисемінованої інфекції, викликаної вірусом герпесу, в тому числі з летальним наслідком.

У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки інфекцій, викликаних умовно-патогенними мікроорганізмами, зокрема вірусних (включаючи вірус вітряної віспи [VZV], вірус Джона Каннінгема [вірус JC], який спричиняє прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію, вірус простого герпесу [Herpes simplex virus, HSV]), грибкових (у тому числі спричинених дріжджоподібними грибами, включаючи криптококовий менінгіт) або бактеріальних (зокрема спричинених атиповими мікобактеріями), деякі з них були летальними.

У післяреєстраційний період застосування фінголімоду спостерігалися випадки інфікування вірусом папіломи людини (ВПЛ), включаючи виникнення папілом, дисплазії, бородавок та ВПЛ-асоційованого раку. У зв’язку з тим, що фінголімод має імуносупресивну дію, перед початком терапії цим лікарським засобом необхідно розглянути питання про вакцинацію проти ВПЛ з урахуванням рекомендацій з проведення вакцинації. Також рекомендується проводити онкологічний скринінг, включаючи мазок Папаніколау, відповідно до стандартів надання медичної допомоги.

Макулярний набряк

У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу макулярний набряк спостерігався у 0,5 % пацієнтів, які отримували лікування у рекомендованій дозі 0,5 мг, і у 1,1 % пацієнтів, які отримували лікування у максимальній дозі 1,25 мг. Більшість випадків спостерігалася протягом перших 3-4 місяців лікування. У деяких пацієнтів розвивалася нечіткість зору або зниження гостроти зору, але у інших пацієнтів явища були безсимптомними і діагностовані при плановому офтальмологічному обстеженні. Макулярний набряк зазвичай зменшувався або зникав спонтанно після відміни лікарського засобу Форсадо. Ризик рецидиву після повторного призначення лікарського засобу не оцінювався.

Частота виникнення макулярного набряку є вищою у пацієнтів із розсіяним склерозом та увеїтом в анамнезі (17 % порівняно з 0,6 % у пацієнтів без увеїту в анамнезі). Застосування лікарського засобу Форсадо у пацієнтів із розсіяним склерозом і цукровим діабетом — захворюванням, яке асоціюється з підвищеним ризиком макулярного набряку, не вивчалося. У дослідженнях трансплантації нирки, в яких брали участь пацієнти із цукровим діабетом, застосування лікарського засобу Форсадо у дозі 2,5 мг і 5 мг супроводжувалося збільшенням частоти розвитку макулярного набряку у 2 рази.

Брадіаритмія

На початку застосування лікарського засобу Форсадо спостерігається транзиторне зменшення частоти серцевих скорочень, а також може виникати уповільнення атріовентрикулярної провідності. У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу максимальне зниження частоти серцевих скорочень спостерігалося через 6 годин після початку застосування лікарського засобу у дозі 0,5 мг зі зменшенням середнього показника частоти серцевих скорочень на 12-13 ударів за хвилину. Частота серцевих скорочень менше 40 ударів за хвилину у дорослих та 50 ударів за хвилину у дітей рідко спостерігалась у пацієнтів, які застосовували лікарський засіб Форсадо у дозі 0,5 мг. Середній показник ЧСС повертався до вихідного рівня протягом 1 місяця регулярного застосування лікарського засобу. Брадикардія була зазвичай безсимптомною, але у деяких пацієнтів виникали симптоми легкого або помірного ступеня тяжкості, включаючи артеріальну гіпотензію, запаморочення, слабкість і/або відчуття серцебиття, які зникали протягом перших 24 годин після початку лікування.

У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу у дорослих та педіатричних пацієнтів після початку лікування виникала атріовентрикулярна блокада 1-го ступеня (подовження інтервалу PR на ЕКГ). У клінічних дослідженнях за участі дорослих вона виникала у 4,7 % пацієнтів при застосуванні лікарського засобу Форсадо у дозі 0,5 мг, у 2,8 % пацієнтів при лікуванні інтерфероном бета-1а для внутрішньом’язового застосування і у 1,6 % пацієнтів у групі плацебо. Атріовентрикулярна блокада 2-го ступеня спостерігалася менше ніж у 0,2 % дорослих пацієнтів при застосуванні лікарського засобу Форсадо у дозі 0,5 мг. Під час післяреєстраційного періоду окремі випадки тимчасової повної атріовентрикулярної блокади, що минала спонтанно, спостерігалися протягом 6-годинного періоду спостереження після першого застосування лікарського засобу. Пацієнти одужали без застосування симптоматичного лікування. Порушення провідності, що спостерігалися у клінічних дослідженнях та під час післяреєстраційного періоду, були, як правило, тимчасовими, безсимптомними і зникали протягом перших 24 годин після початку лікування. Хоча стан більшості пацієнтів не вимагав медикаментозного лікування, одному пацієнту, який застосовував Форсадо у дозі 0,5 мг, був призначений ізопреналін з приводу безсимптомної атріовентрикулярної блокади 2 ступеня I типу Мобітца.

У післяреєстраційний період повідомлялося про поодинокі відстрочені явища, зокрема про транзиторну асистолію,  а також про летальний випадок з нез’ясованої причини протягом 24 годин після застосування першої дози лікарського засобу. У цих випадках одночасно застосовувалися також інші лікарські засоби та/або пацієнти мали супутню патологію. Зв’язок із застосуванням лікарського засобу Форсадо  не встановлений.

Артеріальний тиск

У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу застосування лікарського засобу Форсадо у дозі 0,5 мг супроводжувалося незначним підвищенням, в середньому приблизно на 3 мм рт. ст., показника систолічного артеріального тиску та приблизно на 1 мм рт. ст. діастолічного артеріального тиску, яке спостерігалось приблизно через 1 місяць після початку лікування. Таке підвищення зберігалося при продовженні лікування. Підвищення артеріального тиску спостерігалася у 6,5 % пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, і у 3,3 % пацієнтів, які отримували плацебо. Під час післяреєстраційного періоду повідомлялося про випадки підвищення артеріального тиску протягом першого місяця після початку лікування і в перший день застосування лікарського засобу, що іноді вимагало застосування гіпотензивних засобів або відміни лікарського засобу.

Функція печінки

У дорослих та педіатричних пацієнтів з розсіяним склерозом, які отримували лікарський засіб Форсадо, спостерігалося підвищення активності печінкових ферментів. У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу у 8,0 % і 1,8 % дорослих пацієнтів, які застосовували Форсадо у дозі 0,5 мг, виникало безсимптомне підвищення рівнів АЛТ у сироватці крові більше ніж у 3 рази порівняно з ВМН і більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН відповідно. Повторне підвищення рівня печінкових трансаміназ спостерігалося в деяких випадках при повторному призначенні лікування, що підтверджує зв’язок цього явища із застосуванням лікарського засобу. У клінічних дослідженнях збільшення рівня трансаміназ виникало у будь-який час протягом лікування, хоча більшість випадків спостерігалася протягом перших 12 місяців. Рівень АЛТ повертався до норми протягом приблизно 2 місяців після припинення застосування лікарського засобу. У невеликої кількості пацієнтів (N = 10 для 1,25 мг, N = 2 для 0,5 мг), які мали підвищення рівня АЛТ більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН і продовжували лікування, рівень АЛТ нормалізувався протягом приблизно 5 місяців.

Порушення з боку нервової системи

У клінічних дослідженнях спостерігалися рідкісні порушення з боку нервової системи, що виникали у пацієнтів при застосуванні лікарського засобу у високих дозах (1,25 або 5,0 мг), включаючи ішемічний і геморагічний інсульт та неврологічні атипові розлади, такі як явища, подібні до гострого дисемінованого енцефаломієліту (ГДЕМ).

У клінічних дослідженнях застосування фінголімоду та під час періоду післяреєстраційного спостереження були зафіксовані випадки судом, в тому числі епілептичного стану.

Судинні розлади

У пацієнтів, які застосовували фінголімод у вищих дозах (1,25 мг), рідко спостерігалася оклюзія периферичних артерій.

Респіраторна система

Незначне дозозалежне зменшення показників об’єму форсованого видиху (ОФВ1) і дифузійної здатності легенів для монооксиду вуглецю (DLCO) спостерігалося при застосуванні лікарського засобу у перший місяць лікування і зберігалося надалі. На 24 місяці лікування відсоткове зменшення порівняно з вихідними значеннями прогнозованого значення ОФВ1 становило 2,7 % у пацієнтів, які отримували фінголімод у дозі 0,5 мг, і 1,2 % у пацієнтів, які отримували плацебо, після відміни лікування ця відмінність нівелювалася. Зниження показника DLCO на 24 місяці становило 3,3 % у пацієнтів, які отримували фінголімод у дозі 0,5 мг, і 2,7 % у пацієнтів, які отримували плацебо.

Лімфоми

Як у клінічних дослідженнях, так і у післяреєстраційний період спостерігався розвиток різних типів лімфом, включаючи летальний випадок В-клітинної лімфоми, позитивної на вірус Епштейна — Барр (EBV). У клінічних дослідженнях частота виникнення лімфоми (В-клітинної та Т-клітинної) була вищою, ніж очікується у загальній популяції. У післяреєстраційний період також були зареєстровані декілька випадків Т-клітинної лімфоми, включаючи випадки Т-клітинної лімфоми шкіри (грибоподібної гранульоми).

Гемофагоцитарний синдром

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки гемофагоцитарного синдрому (ГФС) з летальним наслідком у пацієнтів, які отримували фінголімод, що пов’язані з інфекційним захворюванням. ГФС є рідкісним захворюванням, яке асоційоване з інфекційними захворюваннями, імуносупресією і різними аутоімунними захворюваннями.

Педіатрична популяція

У контрольованому педіатричному дослідженні D2311 профіль безпечності лікарського засобу у педіатричних пацієнтів (віком від 10 до 18 років), які отримували фінголімод у дозі 0,25 мг або 0,5 мг на добу, загалом був подібним до того, що описаний у дорослих пацієнтів. Проте у цьому дослідженні частіше спостерігалися неврологічні та психічні розлади. У цій підгрупі пацієнтів потрібно виявляти обережність через дуже обмежену кількість даних, отриманих у клінічному дослідженні.

У педіатричному дослідженні випадки судом були зареєстровані у 5,6 % пацієнтів, які отримували фінголімод, і 0,9 % пацієнтів, які отримували інтерферон бета-1а.

Відомо, що у пацієнтів з розсіяним склерозом депресія та тривожність виникають частіше. Депресія та тривожність також спостерігалися і у педіатричних пацієнтів, які отримували фінголімод.

У педіатричних пацієнтів, які отримували фінголімод, було виявлене незначне ізольоване підвищення рівня білірубіну.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 7 капсул у блістері, по 4 блістери в картонній коробці; по 10 капсул у блістері, по 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Д-р Редді’с Лабораторіс Лтд (Виробничий відділ - 7).

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Дільниця № Р1-Р9, Фаза - ІІІ, ВСЕЗ, Дювада, Візакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, Індія.

Повідомити про побічну реакцію або відсутність ефективності при застосуванні лікарського засобу Ви можете за телефонами (цілодобово):

+380 44 207 51 97 або +380 50 414 39 39; а також на електронну адресу: [email protected]