ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ЦИТЕРАЛ®
(CITERAL ® )
Склад:
діюча речовина: ciprofloxacin;
1 таблетка містить ципрофлоксацину 250 мг або 500 мг (у формі ципрофлоксацину гідрохлориду моногідрату 291,5 мг або 583 мг);
допоміжні речовини:желатин, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, кросповідон, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна;
оболонка:гіпромелоза, макрогол 4000, титану діоксид (Е 171).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості:
таблетки по 250 мг: довгасті двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки від білого до злегка жовтуватого кольору;
таблетки по 500 мг:довгасті двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки від білого до злегка жовтуватого кольору з рискою з одного боку.
Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування. Фторхінолони. Код АТX J01M A02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Ципрофлоксацинin vitro проявляє високу ефективність щодо широкого спектра грамнегативних і грампозитивних збудників. Механізм антибактеріальної дії зумовлений здатністю ципрофлоксацину пригнічувати топоізомерази ІІ типу (ДНК-гіразу та топоізомеразу IV), які є необхідними у багатьох процесах життєвого циклу ДНК, таких як реплікація, транскрипція, репарація і рекомбінація.
Ефективність головним чином залежить від співвідношення між максимальною концентрацією в сироватці крові (Cmax) та мінімальною інгібіторною концентрацією (МІК) ципрофлоксацину для бактеріального патогену і від значення площі під кривою (AUC) та МІК.
Резистентність до ципрофлоксацинуіn vitro зазвичай пов’язана з мутаціями сайту-мішені, які виникають у бактеріальних топоізомеразах і ДНК-гіразі шляхом багатоступеневих мутацій. Одинарні мутації можуть призвести, імовірніше, до зниження чутливості, а не до клінічної резистентності. Однак множинні мутації зазвичай спричиняють клінічну резистентність до ципрофлоксацину та перехресну резистентність до хінолонів.
Механізми резистентності, які інактивують інші антибіотики, такі як зниження проникності зовнішньої стінки бактерії (притаманно дляPseudomonas aeruginosa) та активне виведення препарату з клітини (ефлюкс), можуть вплинути на чутливість до ципрофлоксацину. Повідомляли про розвиток плазмідопосередкованої резистентності, кодованої qnr-геном антибіотикорезистентності.
Спектр антибактеріальної активності.
Контрольні точки відділяють чутливі штами від штамів із середньою чутливістю, а останні - від резистентних штамів.
Рекомендації EUCAST
Мікроорганізми | Чутливі | Резистентні |
Enterobacteria | £ 0,25 мг/л | > 0,5 мг/л |
Salmonella spp. | £ 0,06 мг/л | > 0,06 мг/л |
Pseudomonas spp. | £ 0,5 мг/л | > 0,5 мг/л |
Acinetobacter spp. | £ 1 мг/л | > 1 мг/л |
Staphylococcusspp.1 | £ 1 мг/л | > 1 мг/л |
Haemophilus influenzae | £ 0,06 мг/л | > 0,06 мг/л |
Moraxella catarrhalis | £ 0,125 мг/л | > 0,125 мг/л |
Neisseria gonorrhoeae | £ 0,03 мг/л | > 0,06 мг/л |
Neisseria meningitidis | £ 0,03 мг/л | > 0,03 мг/л |
Не пов’язані з видами контрольні точки* | £ 0,25 мг/л | > 0,5 мг/л |
1 Staphylococcusspp. - контрольні точки для ципрофлоксацину мають відношення до терапії із застосуванням високих доз.
* Не пов’язані з видами контрольні точки були визначені головним чином на основі даних співвідношення фармакокінетичних та фармакодинамічних даних і не залежать від МІК для окремих видів. Вони використовуються тільки для видів, які не мають власних контрольних точок, а не для тих видів, у яких проведення тесту на чутливість не рекомендується.
Поширеність набутої резистентності виділених видів може варіюватися залежно від місцевості і часу, тому необхідна локальна інформація про резистентність, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності слід звернутися за консультацією до спеціалістів, коли місцева поширеність резистентності набула такого рівня, що користь від застосування лікарського засобу, принаймні щодо деяких видів інфекцій, є сумнівною.
До ципрофлоксацину загалом чутливіin vitro такі роди та види бактерій (для видуStreptococcus див. розділ «Особливості застосування»).
Чутливі (зазвичай) види мікрооганізмів |
Грампозитивні аеробнімікроорганізми Bacillus anthracis (1) |
Грамнегативні аеробні мікроорганізми Aeromonasspp. Brucellaspp. Citrobacter koseri Francisella tularensis Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae* Legionellaspp. Moraxella catarrhalis* Neisseria meningitidis Pasteurellaspp. Salmonellaspp.* Shigellaspp.* Vibriospp. Yersinia pestis |
Анаеробні мікроорганізми Mobiluncus |
Інші мікроорганізми Chlamydia trachomatis ($) Chlamydia pneumoniae ($) Mycoplasma hominis($) Mycoplasma pneumoniae($) |
Види, для яких можливий розвиток набутої резистентності |
Аеробні грампозитивні мікроорганізми Enterococcus faecalis($) Staphylococcusspp.*(2) |
Аеробні грамнегативні мікроорганізми Acinetobacter baumannii+ Burkholderia cepacia+* Campylobacterspp.+* Citrobacter freundii* Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii* Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris* Providenciaspp. Pseudomonas aeruginosa* Pseudomonas fluorescens Serratia marcescens* |
Анаеробні мікроорганізми Peptostreptococcusspp. Propionibacterium acnes |
Мікроорганізми, початково резистентні до ципрофлоксацину |
Аеробні грампозитивні мікроорганізми Actinomyces Enteroccus faecium Listeria monocytogenes |
Аеробні грамнегативні мікроорганізми Stenotrophomonas maltophilia |
Анаеробні мікроорганізми За винятком зазначених вище |
Інші мікроорганізми Mycoplasma genitalium Ureaplasma urealitycum |
* Клінічна ефективність продемонстрована для чутливих ізолятів за затвердженими клінічними показаннями
+ Показник резистентноcті ≥ 50 % в одній або більше країн ЄС.
($) Природна середня чутливість при відсутності набутого механізму резистентності
(1) Були проведені дослідження на експериментальних тваринах з інфікуванням їх повітряно-крапельним шляхом спорамиBacillus anthracis; ці дослідження доводять, що прийом антибіотиків одразу після контакту з патогеном допомагає уникнути захворювання, якщо вдається досягти зменшення кількості спор нижче інфікуючої дози. Рекомендації щодо застосування ципрофлоксацину базуються переважно на даних чутливості in vitro у тварин разом з обмеженими даними, отриманими в людей. Лікування тривалістю 2 місяці пероральною формою ципрофлоксацину у дозі 500 мг двічі на добу вважається ефективним для попередження інфікування сибірською виразкою у дорослих. Лікар повинен звернутися до національних та/або міжнародних протоколів лікування сибірської виразки.
(2) Метицилін-резистентнийS.aureus дуже часто є одночасно резистентним і до фторхінолонів. Показник резистентності до метициліну серед усіх видів стафілококу становить близько 20-50 % і є зазвичай високим у госпітальних ізолятів.
Фармакокінетика.
Абсорбція
Після перорального застосування таблеток ципрофлоксацину у дозі 250 мг та 500 мг ципрофлоксацин швидко та добре всмоктується, переважно з верхнього відділу тонкого кишечнику.
Максимальні концентрації у сироватці крові досягаються через 1-2 години.
Абсолютна біодоступність препарату становить 70-80 %.
Розподіл
Відсоток зв'язування ципрофлоксацину з білками плазми крові незначний (20-30 %), знаходиться у плазмі крові переважно в неіонізованій формі. Ципрофлоксацин вільно дифундує у позасудинний простір. Значний об'єм розподілу у стані стійкої рівноваги, який становить 2-3 л/кг маси тіла, доводить, що ципрофлоксацин проникає у тканини у концентраціях, які можуть у багато разів перевищувати рівень препарату у сироватці крові. Ципрофлоксацин досягає високих концентрацій у різних тканинах, наприклад у легенях (епітеліальна рідина, альвеолярні макрофаги, зразки біопсії), синусах, запалених пошкоджених тканинах та у тканинах сечовидільного тракту, статевих органах (сеча, простата, ендометрій).
Метаболізм
Були зафіксовані невисокі концентрації таких чотирьох метаболітів: діетилципрофлоксацину (M1), сульфоципрофлоксацину (М2), оксоципрофлоксацину (М3) та формілципрофлоксацину (M4). Метаболіти демонструютьin vitroантимікробну активність, але меншою мірою, ніж початкова сполука.
Відомо, що ципрофлоксацин є помірним інгібітором ізоферментів CYP 450 1A2.
Виведення
Ципрофлоксацин виділяється здебільшого у незміненому вигляді як нирками, так і через кишечник. Період напіввиведення з плазми крові осіб із нормальною нирковою функцією - приблизно 4-7 годин.
Виведення ципрофлоксацину (% дози) при пероральному прийомі | ||
Назва | Шляхи виведення | |
З сечею | З фекаліями | |
Ципрофлоксацин | 44,7 | 25 |
Метаболіти (M1-M4) | 11,3 | 7,5 |
Нирковий кліренс становить 180‑300 мл/кг/год, а загальний кліренс - 480‑600 мл/кг/год. Ципрофлоксацин підлягає клубочковій фільтрації та канальцевій секреції. При серйозному порушенні ниркової функції період напіввиведення ципрофлоксацину становить до 12 годин.
Ненирковий кліренс ципрофлоксацину пояснюється у першу чергу трансінтестинальною секрецією та метаболізмом. 1 % дози виділяється через жовчні шляхи. Ципрофлоксацин у високих концентраціях присутній у жовчі.
Діти
Фармакокінетичні дані щодо дітей обмежені. Не спостерігалося вікової залежності Cmax і показника AUC. Після багаторазового застосування препарату (10 мг/кг 3 рази на добу) значного підвищення Cmax і AUC не спостерігалося.
У 10 дітей із тяжким сепсисом віком до 1 року показник Cmax становив 6,1 мг/л (діапазон 4,6-8,3 мг/л) після 1-годинної внутрішньовенної інфузії у дозі 10 мг/кг. Цей показник становив 7,2 мг/л (діапазон 4,7-11,8 мг/л) у дітей віком від 1 до 5 років. Значення AUC становили 17,4 мг*год/л (діапазон 11,8-32,0 мг*год/л) і 16,5 мг*год/л (діапазон 11-23,8 мг*год/л) у відповідних вікових групах.
Ці значення знаходяться у межах норми, яка була зафіксована у дорослих при терапевтичній дозі. Відповідно до фармакокінетичного аналізу педіатричних хворих з різними інфекціями прогнозований середній період напіввиведення у дітей становить приблизно 4-5 годин, а біодоступність суспензії для перорального застосування від 50 до 80 %.
Клінічні характеристики.
Показання.
Ципрофлоксацин показаний для лікування нижчезазначених інфекцій (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»). Перед початком терапії слід звернути особливу увагу на всю доступну інформацію щодо резистентності до ципрофлоксацину.
Слід взяти до уваги офіційні рекомендації з належного застосування антибактеріальних препаратів.
Дорослі
· Інфекції нижніх дихальних шляхів, спричинені грамнегативними бактеріями:
- загострення хронічного обструктивного захворювання легень. При загостренні хронічного обструктивного захворювання легень Цитерал® слід застосовувати тільки тоді, коли вважається недоцільним використовувати інші антибактеріальні засоби, які зазвичай рекомендуються для лікування цих інфекцій.
- бронхолегеневі інфекції при кістозному фіброзі або при бронхоектазах;
- негоспітальна пневмонія. При негоспітальній пневмонії Цитерал® слід застосовувати тільки тоді, коли вважається недоцільним використовувати інші антибактеріальні засоби, які зазвичай рекомендуються для лікування цих інфекцій.
· Хронічний гнійний отит середнього вуха.
· Загострення хронічного синуситу, особливо якщо він спричинений грамнегативними бактеріями.
· Інфекції сечовивідних шляхів:
- Неускладнений гострий цистит. При неускладненому гострому циститі Цитерал® слід застосовувати тільки тоді, коли вважається недоцільним використовувати інші антибактеріальні засоби, які зазвичай рекомендуються для лікування цих інфекцій.
- Гострий пієлонефрит.
- Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів.
- Бактеріальний простатит.
· Інфекційні ураження статевої системи:
- Гонококовий уретрит і цервіцит, спричинені чутливоюNeisseria gonorrhoeae.
- Орхоепідидиміт, зокрема спричиненийNeisseria gonorrhoeae .
- Запальні захворювання органів малого таза, зокрема спричиненіNeisseria gonorrhoeae .
· Інфекції шлунково-кишкового тракту (наприклад, лікування діареї мандрівників).
· Інтраабдомінальні інфекції.
· Інфекції шкіри та м’яких тканин, спричинених грамнегативними бактеріями.
· Злоякісний отит зовнішнього вуха.
· Інфекції кісток та суглобів.
· Профілактика інвазивних інфекцій, спричиненихNeisseria meningitidis.
· Легенева форма сибірської виразки (профілактика після контакту і радикальне лікування).
· Ципрофлоксацин можна застосовувати для терапії пацієнтів із нейтропенією, якщо існує підозра, що підвищення температури тіла спричинене бактеріальною інфекцією.
Діти та підлітки
• Бронхолегеневі інфекції, спричиненіPseudomonas aeruginosa, у пацієнтів з кістозним фіброзом.
• Ускладнені інфекції сечового тракту та гострий пієлонефрит.
• Легенева форма сибірської виразки (профілактика після контакту і радикальне лікування).
Ципрофлоксацин можна також застосовувати для лікування тяжких інфекцій у дітей тапідліткiв, коли лікар вважає це необхідним.
Лікування повинен розпочинати лише лікар, що має досвід лікування кістозного фіброзу та/або тяжких інфекцій у дітей та підліткiв (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»).
Протипоказання.
Підвищена чутливість до ципрофлоксацину або до будь-якого допомiжного компонента препарату, а також до інших препаратів групи фторхінолонів.
Одночасне застосування ципрофлоксацину та тизанідину через клінічно значущі побічні ефекти (артеріальна гіпотензія, сонливість), пов’язані зі збільшенням концентрації тизанідину у плазмі крові.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Вплив інших засобів на ципрофлоксацин.
Препарати, які подовжують інтервал QT.
Ципрофлоксацин, як і інші фторхінолони, слід з обережністю призначати пацієнтам, які отримують препарати, що подовжують інтервал QT (наприклад, антиаритмічні засоби IA і III класу, трициклічні антидепресанти, макроліди, антипсихотики) (див. розділ «Особливості застосування»).
Формування хелатного комплексу.
При одночасному застосуванні ципрофлоксацину (перорально) та лікарських засобів, що містять багатовалентні катіони, мінеральних добавок (наприклад, кальцію, магнію, алюмінію, заліза), фосфатзв’язуючих полімерів (наприклад, севеламеру, карбонату лантану), сукральфатів або антацидів, а також препаратів з великою буферною ємністю (таких як таблетки диданозину), що містять магній, алюміній або кальцій, абсорбція ципрофлоксацину знижується. У зв’язку з цим ципрофлоксацин слід приймати або за 1-2 години до, або принаймні через 4 години після прийому цих препаратів.
Дане обмеження не стосується антацидів, що належать до класу блокаторів H2-рецепторів.
Харчові та молочні продукти.
Кальцій у складі харчових продуктів незначно впливає на абсорбцію. Однак слід уникати одночасного прийому ципрофлоксацину і молочних або збагачених мінералами продуктів (таких як молоко, йогурт, апельсиновий сік з підвищеним вмістом кальцію), тому що абсорбція ципрофлоксацину може знижуватися.
Пробенецид.
Пробенецид впливає на ниркову секрецію ципрофлоксацину. Одночасне застосування лікарських засобів, що містять пробенецид, та ципрофлоксацину призводить до підвищення концентрації ципрофлоксацину у сироватці крові.
Метоклопрамід .
Метоклопрамід прискорює всмоктування ципрофлоксацину, в результаті чого досягнення Cmax відбувається швидше. Не відзначено впливу на біодоступність ципрофлоксацину.
Омепразол .
Одночасне застосування ципрофлоксацину і лікарських засобів, що містять омепразол, призводить до незначного зниження Cmax і AUC ципрофлоксацину.
Вплив ципрофлоксацину на інші лікарські засоби.
Тизанідин.
Тизанідин не можна призначати одночасно з ципрофлоксацином (див. розділ «Протипоказання»).
У клінічному дослідженні за участю здорових добровольців спостерігалося підвищення рівня тизанідину в сироватці крові концентрація (збільшення Cmax: 7 разів, діапазон: 4-21 раз; збільшення AUC: 10 разів, діапазон: від 6 до 24 разів) при одночасному застосуванні з ципрофлоксацином. Підвищення концентрації тизанідину у сироватці крові асоціюється з потенційним гіпотензивним і седативним ефектом засобу.
Метотрексат.
При одночасному призначенні ципрофлоксацину можливе уповільнення тубулярного транспортування (нирковий метаболізм) метотрексату, що може призводити до підвищення концентрації метотрексату у плазмі крові. При цьому може збільшуватися імовірність виникнення побічних токсичних реакцій, спричинених метотрексатом. Одночасне призначення не рекомендується (див. розділ «Особливості застосуваня»).
Теофілін.
Одночасне застосування ципрофлоксацину та теофіліну, може призвести до небажаного підвищення концентрації теофіліну у сироватці крові, що, у свою чергу, може спричинити розвиток побічних реакцій. У поодиноких випадках такі побічні реакції можуть загрожувати життю або мати летальний наслідок. Якщо одночасного застосування цих препаратів уникнути не можна, слід контролювати концентрацію теофіліну у сироватці крові та адекватно знижувати його дозу (див. розділ «Особливості застосування»).
Інші похідні ксантину.
Після одночасного застосування ципрофлоксацину та кофеїну або пентоксифіліну (окспентифілін), повідомляли про підвищення концентрації даних похідних ксантинів у сироватці крові.
Фенітоїн.
Одночасне застосування ципрофлоксацину та фенітоїну може призвести до підвищення або зниження сироваткових концентрацій фенітоїну, тому рекомендується моніторинг рівнів препарату.
Циклоспорин.
Було визначено транзиторне підвищення креатиніну плазми крові при одночасному призначенні ципрофлоксацину та лікарських засобів, що містять циклоспорин. Тому необхідний частий (2 рази на тиждень) контроль концентрації креатиніну плазми крові у цих пацієнтів.
Антагоністи вітаміну К.
При одночасному застосуванні ципрофлоксацину та антагоністів вітаміну К може посилюватися
їх антикоагулянтна дія. Ступінь ризику може варіювати залежно від основного виду інфекції, віку, загального стану хворого, тому точно оцінити вплив ципрофлоксацину на підвищення значення Міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) складно. Слід здійснювати частий контроль МНВ під час та одразу після одночасного введення ципрофлоксацину та антагоністів вітаміну К (наприклад варфарину, аценокумаролу, фенпрокумону, флуїндіону).
Дулоксетин.
Одночасне застосування дулоксетину із сильними інгібіторами CYP450 1A2, такими як флувоксамін, може призвести до збільшення AUC і Cmax дулоксетину. Незважаючи на відсутність клінічних даних щодо можливої взаємодії з ципрофлоксацином, можна очікувати схожих ефектів при одночасному застосуванні вказаних препаратів (див. розділ «Особливості застосування»).
Ропінірол.
Одночасне застосування ропініролу з ципрофлоксацином, інгібітором ізоензиму CYP450 1A2 помірної дії, призводить до підвищення AUC і Сmax ропініролу на 60 % та 84 % відповідно. Моніторинг побічних ефектів ропініролу та відповідне корегування дози рекомендуються здійснювати під час і одразу після сумісного введення з ципрофлоксацином (див. розділ «Особливості застосування»).
Лідокаїн.
Повідомлялося, що у здорових осіб супутнє застосування ципрофлоксацину, помірного інгібітора ізоферментів цитохрому Р450 1А2, і лікарських засобів, що містять лідокаїн, знижує кліренс внутрішньовенного лідокаїну на 22 %. Незважаючи на нормальну переносимість лікування лідокаїном, можлива взаємодія з ципрофлоксацином, що асоціюється з побічними реакціями і може розвинутися при супутньому застосуванні вказаних препаратів.
Клозапін.
Після одночасного застосування 250 мг ципрофлоксацину з клозапіном упродовж 7 днів сироваткові концентрації клозапіну і N-десметилклозапіну були підвищені на 29 % і 31 % відповідно. Клінічний нагляд та відповідну корекцію дози клозапіну рекомендується здійснювати під час та одразу після одночасного застосування з ципрофлоксацином (див. розділ «Особливості застосування»).
Силденафіл.
Cmax і AUC силденафілу зросли приблизно у 2 рази у здорових добровольців після перорального застосування 50 мг силденафілу та супутнього призначення 500 мг ципрофлоксацину. Тому слід дотримуватися обережності при супутньому призначенні ципрофлоксацину із силденафілом та враховувати співвідношення ризик/користь.
Агомелатин.
У ході клінічних досліджень було продеменстровано, що флувоксамін як потужний інгібітор ізоферменту CYP450 1A2 помітно інгібує метаболізм агомелатіну, що призводить до 60-кратного збільшення кількості агомелатіну. Незважаючи на те, що клінічні дані про можливу взаємодію з ципрофлоксацином, помірним інгібітором CYP450 1А2, відсутні, подібні ефекти можна очікувати при їх одночасному застосуванні.
Золпідем.
Одночасне застосування з ципрофлоксацином може підвищити рівень золпідему у крові, тому одночасне застосування не рекомендується.
Особливості застосування.