Комбісарт h таблетки в/плівк. обол. 182,5 мг блістер №30

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Склад:

діючі речовини:амлодипін, валсартан, гідрохлортіазид;  

1 таблетка5 мг/160 мг/12,5 мг містить: амлодипіну бесилату 6,94 мг, що відповідає 5 мг амлодипіну; валсартану 160 мг; гідрохлортіазиду 12,5 мг;

допоміжні речовини:целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

оболонка: суміш для плівкового покриттяOpadry II White 32F280008 (гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза); лактоза, моногідрат; титану діоксид (Е 171); поліетиленгліколь (макрогол));

або

діючі речовини: амлодипіну бесилат, валсартан, гідрохлортіазид;  

1 таблетка10 мг/160 мг/12,5 мг містить: амлодипіну бесилату 13,87 мг, що відповідає 10 мг амлодипіну; валсартану 160 мг; гідрохлортіазиду 12,5 мг;

допоміжні речовини:целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

оболонка: суміш для плівкового покриттяOpadry II  Orange 32F230000 (гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза) лактоза, моногідрат; титану діоксид (Е 171); поліетиленгліколь (макрогол); заліза оксид жовтий (Е 172); заліза оксид червоний (Е 172)).

Лікарська форма.  Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 5 мг/160 мг/12,5 мг: таблетки овальної форми з плоскою поверхнею зі скошеними краями, вкриті плівковою оболонкою білого кольору;

таблетки по10 мг/160 мг/12,5 мг: таблетки овальної форми з плоскою поверхнею зі скошеними краями, вкриті плівковою оболонкою світлого червонувато-коричневого кольору.

Фармакотерапевтична група.Антагоністи ангіотензину ІІ, інші комбінації.

Код АТХ C09D X01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

До складу препарату Комбісарт Н входять три антигіпертензивних засоби з доповнюючими один одного механізмами для контролю артеріального тиску у пацієнтів з есенціальною гіпертензією: амлодипін належить до класу антагоністів кальцію, валсартан - до класу антагоністів ангіотензину ІІ, а гідрохлортіазид - до класу тіазидних діуретиків. Комбінація цих трьох компонентів характеризується взаємодоповнюючою антигіпертензивною дією.

Амлодипін

Амлодипін, що входить до складу препарату Комбісарт Н, інгібує трансмембранний вхід іонів кальцію у м’язи серця та гладкі м’язи судин. Антигіпертензивна дії амлодипіну здійснюється шляхом прямої релаксуючої дії на гладкі м’язи судин, що спричиняє зниження резистентності периферичних судин та артеріального тиску.

Амлодипін у терапевтичних дозах у пацієнтів з артеріальною гіпертензією спричинює вазодилатацію, що призводить до зниження артеріального тиску у положенні пацієнта лежачи та стоячи. Таке зниження артеріального тиску не супроводжується вираженими змінами частоти серцевих скорочень або рівня катехоламінів у плазмі крові при тривалому застосуванні.

Концентрація у плазмі крові співвідноситься з ефектом як у молодих пацієнтів, так і у пацієнтів літнього віку.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією і нормальною функцією нирок амлодипін у терапевтичних дозах призводить до зниження резистентності ниркових судин і підвищення швидкості клубочкової фільтрації та ефективного ниркового плазмотоку без зміни фільтраційної фракції або протеїнурії.

Валсартан

Валсартан є активним при пероральному застосуванні, потужним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ. Валсартан діє селективно на підтип АТ1-рецепторів, що відповідають за відомі ефекти ангіотензину ІІ.

Прийом валсартану пацієнтами з артеріальною гіпертензією сприяє зниженню артеріального тиску без впливу на швидкість пульсу.

У більшості пацієнтів після перорального застосування одноразової дози початок гіпотензивного ефекту настає протягом 2 годин, а максимальне зниження артеріального тиску досягається протягом 4-6 годин. Антигіпертензивний ефект триває протягом 24 годин після застосування препарату. При повторному застосуванні максимальне зниження артеріального тиску (при всіх режимах дозування) досягається, як правило, протягом 2-4 тижнів.

Гідрохлортіазид

Місцем дії тіазидних діуретиків є переважно дистальні звивисті канальці нирок. Підтверджено, що у кірковому шарі нирок існують високоспоріднені рецептори, які є основним центром зв’язування для тіазидних діуретиків і інгібіції транспортування NaCl у дистальні звивисті канальці. Механізм дії тіазидів полягає у інгібіції переносників Na+Cl­-, можливо, шляхом конкуренції за центри Cl-, що, в свою чергу, діє на механізми реабсорбції електролітів: безпосередньо посилює екскрецію натрію і хлору до приблизно еквівалентного ступеня і опосередковано, завдяки сечогінному ефекту, знижує об’єм плазми з подальшим підвищенням активності реніну у плазмі крові, секреції альдостерону та виведенням калію з сечею, а також зниженням рівня калію у сироватці крові.

Фармакокінетика.

Лінійність

Амлодипін, валсартан і гідрохлортіазид демонструють лінійну фармакокінетику.

Амлодипін/валсартан/гідрохлортіазид

Після перорального застосування препарату Комбісарт Н максимальні концентрації амлодипіну, валсартану і гідрохлортіазиду у плазмі крові досягалися протягом 6-8 годин, 3 годин і 2 годин відповідно. Швидкість та об’єм абсорбції амлодипіну, валсартану і гідрохлортіазиду при застосуванні препарату Комбісарт Н аналогічні показникам, що спостерігалися при застосуванні його компонентів як окремих препаратів.

Амлодипін

Абсорбція. Після перорального застосування у терапевтичних дозах окремо амлодипіну максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 6-12 годин. Абсолютна біодоступність становить від 64  до 80 %. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.

Розподіл. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Приблизно 97,5 % препарату, що знаходиться у циркулюючій крові, зв’язується з білками плазми крові.

Біотрансформація. Амлодипін активно (приблизно 90 %) метаболізується у печінці до неактивних метаболітів.

Виведення. Амлодипін виводиться з плазми крові двома етапами, кінцевий період напіввиведення становить приблизно 30-50 годин. Рівні рівноважного стану у плазмі досягаються після постійного застосування протягом 7-8 днів. 10 % вихідного амлодипіну і     60 % метаболітів амлодипіну виводяться із сечею.

Валсартан

Абсорбція. Після перорального застосування окремо валсартану його максимальні концентрації досягаються через 2-4 години. Середня абсолютна біодоступність становить 23 %. Прийом їжі знижує експозицію (як визначено за AUC) валсартану приблизно на 40 %, а максимальну  концентрацію  у  плазмі  крові  (Сmax)  -  приблизно  на 50 %, хоча приблизно через 8 годин після застосування концентрація валсартану є подібною у групах прийому препарату натще і після їди. Однак таке зменшення показника AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Об’єм розподілу валсартану у рівноважному стані після внутрішньовенного введення становить приблизно 17 літрів, вказуючи на те, що валсартан не розподіляється екстенсивно у тканинах. Валсартан активно зв’язується з білками сироватки крові (94 - 97 %), головним чином з альбумінами сироватки крові.

Біотрансформація.  Валсартан  не  трансформується  значною  мірою,  оскільки лише приблизно 20 % дози виводиться у вигляді метаболітів. Гідроксиметаболіт було ідентифіковано у плазмі крові у низьких концентраціях (менше 10 % від AUC валсартану). Цей метаболіт фармакологічно неактивний.

Виведення. Валсартан виводиться переважно з калом (приблизно 83 % дози) і сечею (приблизно 13 % дози), головним чином у вигляді незміненого препарату. Після внутрішньовенного введення  плазмовий кліренс валсартану становить близько 2 л/годину, а нирковий кліренс - 0,62 л/годину (приблизно 30 % від загального кліренсу). Період напіввиведення валсартану -    6 годин.

Гідрохлортіазид

Абсорбція. Абсорбція гідрохлортіазиду після перорального застосування відбувається швидко (Тmax - приблизно 2 години). Підвищення середнього AUC є лінійним і пропорційним дозі при застосуванні у терапевтичному діапазоні доз. Не спостерігається змін кінетики гідрохлортіазиду при повторному застосуванні, а кумуляція була мінімальною при прийомі 1 раз на добу. При одночасному прийомі з їжею відмічалось як підвищення, так і зниження системної доступності гідрохлортіазиду порівняно з прийомом натще. Вираженість цих ефектів незначна і має невелику клінічну значущість. Абсолютна біодоступність гідрохлортіазиду становить 60 - 80 % після перорального застосування.

Розподіл. Видимий об’єм розподілу становить 4-8 л/кг. Гідрохлортіазид у циркулюючій крові зв’язується з білками плазми крові (40 - 70 %), головним чином з альбумінами сироватки крові. Гідрохлортіазид також накопичується в еритроцитах у кількості, що у 1,8 раза перевищує таку у плазмі крові.

Біотрансформація. Гідрохлортіазид виводиться у незміненому вигляді.

Виведення. Більше 95 % абсорбованої дози виводиться у незміненому вигляді з сечею. Нирковий кліренс складається з пасивної фільтрації і активної секреції в ниркових канальцях. Період напіввиведення - 6-15 годин.

Окремі групи пацієнтів

Діти (віком до 18 років) 

Немає даних щодо фармакокінетики у дітей.

Пацієнти літнього віку (65 років і старші)

Час до досягнення Сmax амлодипіну подібний у молодих та літніх пацієнтів. У пацієнтів літнього віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження, спричиняючи підвищення показника площі під кривою (AUC) та періоду напіввиведення. Середній системний показник AUC валсартану вищий на 70 % у пацієнтів літнього віку, ніж у молодших пацієнтів, тому  дозу таким пацієнтам підвищують з обережністю.

Системна експозиція валсартану дещо вища у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами, але це не має клінічної значущості.

Обмежені дані вказують на те, що системний кліренс гідрохлортіазиду знижений як у здорових добровольців літнього віку, так і у пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензією порівняно з молодшими здоровими добровольцями.

Оскільки три компоненти препарату однаково добре переносяться молодими пацієнтами та пацієнтами літнього віку, рекомендовано звичайний режим дозування.

Порушення функції нирок

Порушення функції нирок суттєво не впливає на фармакокінетику амлодипіну. Як і очікувалося, для препарату, нирковий кліренс якого становить лише 30 % від загального плазмового кліренсу, не спостерігалося взаємозв’язку між функцією нирок і системною експозицією валсартану. Тому пацієнти з порушеннями функції нирок від легкого до помірного ступеня можуть застосовувати препарат у звичайній початковій дозі.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з порушенням функції печінки кліренс амлодипіну знижений, що призводить до збільшення показника AUC приблизно на 40 - 60 %. У середньому у пацієнтів з хронічними захворюваннями легкого та помірного ступеня експозиція (визначено за показником AUC) валсартану у 2 рази вища, ніж у дорослих добровольців (згруповано за віком, статтю і масою тіла). З обережністю слід призначати препарат пацієнтам із захворюваннями печінки.

Комбінація амлодипін/валсартан/гідрохлортіазид не тестувалася щодо генотоксичності та канцерогенності, оскільки не спостерігалось ознак взаємодії між цими препаратами, що представлені на ринку протягом тривалого часу. Однак амлодипін, валсартан і гідрохлортіазид протестовані індивідуально стосовно генотоксичності та канцерогенності; були отримані негативні результати.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування есенціальної гіпертензії у дорослих пацієнтів з артеріальним тиском, адекватно контрольованим комбінацією амлодипіну, валсартану і гідрохлортіазиду, які застосовують як три окремих препарати або як два препарати, один з яких є комбінованим.

Протипоказання.

• Гіперчутливість до діючих речовин, інших сульфонамідів, похідних дигідропіридину або до будь-якої допоміжної речовини.
• Вагітність, планування вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
• Порушення функції печінки, біліарний цироз або холестаз.
• Тяжкі порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 30 мл/хв/1,73 м2), анурія, а також перебування на діалізі.

• Супутнє застосування антагоністів рецепторів ангіотензину (АРА), включаючи валсартан, або інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) з аліскіреном у разі цукрового діабету або з порушень функції нирок  (ШКФ < 60 мг/хв/1,73 м2).
• Рефрактерна гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіперкальціємія, симптоматична гіперурикемія.

• Тяжка гіпотензія.
• Шок (включаючи кардіогенний шок).

• Обструкція вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія та стеноз аорти тяжкого ступеня).

• Гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії препарату Комбісарт Н з іншими лікарськими препаратами не проводилися. У таблиці нижче представлена лише інформація про взаємодію з іншими лікарськими препаратами, що відома для кожної окремої діючої речовини.

Однак важливо враховувати, що препарат Комбісарт Н може посилювати гіпотензивний ефект інших антигіпертензивних препаратів.

Подвійна блокада РААС з АРА, іАПФ або аліскіреном

Супутнє застосування АРА, включаючи валсартан, або іАПФ з аліскіреном протипоказано пацієнтам з цукровим діабетом або порушеннями функції нирок  (ШКФ < 60 мг/хв/1,73 м2).

Особливості застосування.

Безпека та ефективність амлодипіну при гіпертонічному кризі не досліджувались.

Пацієнти з дефіцитом натрію та дегідратацією

У пацієнтів з активованою системою ренін-ангіотензин (пацієнти з дефіцитом солей та/або дегідратацією, які отримують діуретики у високих дозах), які застосовують антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ (АРАІІ), може виникати симптоматична артеріальна гіпотензія. Рекомендовано коригувати такий стан перед застосуванням препарату Комбісарт Н або уважно спостерігати за пацієнтом на початку лікування.

Якщо при застосуванні препарату Комбісарт Н виникає виражена артеріальна гіпотензія, пацієнту слід надати горизонтального положення та припідняти йому ноги і, якщо необхідно, внутрішньовенно інфузійно ввести фізіологічний розчин. Лікування можна продовжувати після стабілізації артеріального тиску.

Зміни рівнів електролітів сироватки крові

Амлодипін/валсартан/гідрохлортіазид

Необхідно періодично, з відповідними інтервалами перевіряти рівні електролітів сироватки крові, щоб визначити можливий електролітний дисбаланс.

Періодичне визначення рівнів електролітів і калію у сироватці крові слід проводити через відповідні проміжки часу для попередження можливого електролітного дисбалансу, особливо у пацієнтів з такими факторами ризику, як порушення функції нирок, лікування іншими препаратами та електролітний дисбаланс в анамнезі.

Валсартан

Одночасне застосування з калієвмісними добавками, калійзберігаючими діуретиками, замінниками солі, що містять калій, або іншими препаратами, що можуть підвищувати рівні калію (наприклад з гепарином), не рекомендоване. При необхідності слід контролювати рівні калію.

Гідрохлортіазид

Повідомлялося про розвиток гіпокаліємії при лікуванні тіазидними діуретиками, в тому числі гідрохлортіазидом.

Лікування тіазидними діуретиками, включаючи гідрохлортіазид, пов’язане з розвитком гіпонатріємії і гіпохлоремічного алкалозу. Тіазиди, в тому числі гідрохлортіазид, посилюють виведення магнію із сечею, що може призводити до гіпомагніємії. При застосуванні тіазидних діуретиків знижується екскреція кальцію, що може призводити до гіперкальціємії.

Всім пацієнтам, які отримують тіазидні діуретики, необхідно проводити періодичний моніторинг  рівня електролітів, особливо калію, натрію та магнію.

Порушення функції нирок

Немає необхідності у коригуванні дози препарату Комбісарт Н пацієнтам з порушенням функції нирок від легкого до помірного ступеня (ШКФ ≥ 30 мл/хв/1,73м2). Рекомендовано періодично контролювати рівень калію, креатиніну та сечової кислоти у сироватці крові у пацієнтів з порушенням функції нирок при застосуванні препарату Комбісарт Н.

Супутнє застосування антагоністів рецепторів ангіотензину, включаючи валсартан, або інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту з аліскіреном протипоказано  пацієнтам з порушеннями функції нирок  (ШКФ < 60 мг/хв/1,73 м2).

Стеноз ниркової артерії

Комбісарт H потрібно застосовувати з обережністю для лікування гіпертензії у пацієнтів з однобічним або двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом єдиної нирки, оскільки рівні сечовини та креатиніну в сироватці крові можуть збільшуватись.

Трансплантація нирки

На сьогодні немає інформації щодо безпеки застосування препарату Комбісарт Н пацієнтам, яким нещодавно проведено трансплантацію нирки.

Порушення функції печінки

Валсартан головним чином виводиться у незміненому вигляді з жовчю. Період напіввиведення амлодипіну подовжується та показник AUC (концентрація в плазмі - час) вищий у пацієнтів з порушеннями функції печінки; рекомендації щодо дозувань не встановлені. Для пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого та помірного ступеня, що не супроводжуються холестазом, максимальна рекомендована доза валсартану становить 80 мг. З цієї причини препарат Комбісарт Н не показаний для такої групи пацієнтів.

Ангіоневротичний набряк

Набряк Квінке, у тому числі набряк гортані та голосової щілини, що можуть призвести до обструкції дихальних шляхів, і/або набряк обличчя, губ, глотки і/або язика спостерігалися у пацієнтів, які застосовували валсартан. Деякі з цих пацієнтів мали в анамнезі набряк Квінке при прийомі інших препаратів, у тому числі інгібіторів АПФ. Застосування препарату Комбісарт H слід негайно припинити при виникненні набряку Квінке; повторне застосування не рекомендоване.

Серцева недостатність та захворювання коронарних артерій/стан після перенесеного інфаркту міокарда

Внаслідок пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи у пацієнтів із підвищеною чутливістю можливі зміни функції нирок. У пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю, в яких функція нирок може залежати від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, лікування інгібіторами АПФ і антагоністами ангіотензинових рецепторів призводить до олігурії та/або прогресуючої азотемії (рідко) з гострою нирковою недостатністю та/або летальним наслідком. Про подібні результати повідомлялося щодо валсартану.

Рекомендовано з обережністю призначати препарат пацієнтам із серцевою недостатністю та захворюваннями  коронарних  артерій, особливо у максимальній дозі препарату Комбісарт Н -  10мг/320мг/25мг, оскільки дані щодо застосування препарату цій групі пацієнтів обмежені.

Стеноз аортального і мітрального клапанів

Як і при застосуванні інших вазодилататорів, з особливою обережністю призначають препарат пацієнтам зі стенозом аортального і мітрального клапанів невисокого ступеня.

Первинний гіперальдостеронізм

Пацієнтів з первинним гіперальдостеронізмом не слід лікувати антагоністом ангіотензину ІІ валсартаном, оскільки у них не активована система ренін-ангіотензин. Тому препарат Комбісарт Н не рекомендований для цієї групи пацієнтів.

Системний червоний вовчак

Повідомлялось, що тіазидні діуретики, включаючи гідрохлортіазид, загострюють або активують перебіг системного червоного вовчака.

Інші порушення метаболізму

Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлортіазид, можуть змінювати толерантність до глюкози і підвищувати рівні холестерину, тригліцеридів і сечової кислоти у сироватці крові. Може виникнути необхідність коригування дози інсуліну або пероральних гіпоглікемічних засобів пацієнтам із цукровим діабетом.

Оскільки Комбісарт Н містить гідрохлортіазид, він протипоказаний при системній гіперурикемії. Гідрохлортіазид може підвищувати рівні сечової кислоти в сироватці крові внаслідок зниження кліренсу сечової кислоти та може спричиняти загострення гіперурикемії, а також раптову подагру у чутливих пацієнтів.

Тіазиди можуть послаблювати екскрецію кальцію з сечею і спричиняти періодичне та незначне підвищення рівня кальцію у сироватці крові при відсутності відомих порушень метаболізму кальцію. Виражена гіперкальціємія може свідчити про прихований гіперпаратиреоз. Слід припинити застосування тіазидів перед проведенням тестів щодо функції паращитовидної залози.

Фоточутливість

Про випадки реакцій фоточутливості повідомлялось при застосуванні тіазидних діуретиків. Якщо реакції фоточутливості виникають протягом прийому препарату Комбісарт Н, рекомендовано припинити лікування. Якщо відновлення застосування діуретика вважається необхідним, рекомендовано захищати відкриті ділянки тіла від сонячних променів або штучного УФО.

Закритокутова глаукома

Гідрохлортіазид, сульфонамід були асоційовані з алергічною реакцією, що призвела до гострої транзиторної міопії та закритокутової глаукоми. Симптоми включали гострий початок зниження гостроти зору або біль в очах та зазвичай з’являлися в перші години або перший тиждень після початку лікування. Нелікована  закритокутова глаукома може призводити до необоротної втрати зору.

В першу чергу, необхідно якомога швидше припинити застосування гідрохлортіазиду. У разі якщо внутрішньоочний тиск залишається не контрольованим, слід розглянути необхідність негайного медикаментозного або хірургічного лікування. Факторами ризику розвитку закритокутової глаукоми можуть бути алергічні реакції на сульфонамід або пеніцилін в анамнезі.

Загальні

З обережністю призначають препарат пацієнтам, у яких спостерігалася гіперчутливість до інших антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ. Виникнення реакцій гіперчутливості до гідрохлортіазиду більш ймовірне у пацієнтів з алергією та астмою.

Пацієнти літнього віку (65 років і старші)

Рекомендовано з обережністю, зокрема часто контролюючи артеріальний тиск, призначати препарат пацієнтам літнього віку, особливо максимальні дози Комбісарту Н 10мг/320мг/25мг, оскільки дані щодо застосування препарату пацієнтам цієї групи обмежені.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Супутнє застосування антагоністів рецепторів ангіотензину, включаючи валсартан, з іншими агентами, що діють як РААС, може призводити до підвищення випадків гіпотензії, гіперкаліємії та змін функції нирок порівняно з монотерапією. Рекомендовано спостерігати за кров’яним тиском,  функцією нирок та рівнем електролітів у пацієнтів, що застосовують Комбісарт Н та інші агенти, що діють як РААС.

Необхідно з обережністю застосовувати антагоністи рецепторів ангіотензину, включаючи валсартан, з іншими агентами, що блокують РААС, такими як інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту або аліскірен.

Супутнє застосування препарату Комбісарт H з антагоністами рецепторів ангіотензину, включаючи валсартан, або інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту з аліскіреном протипоказано пацієнтам з порушеннями функції нирок  (ШКФ < 60 мг/хв/1,73 м2) або з цукровим діабетом.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Амлодипін

Дослідження щодо безпеки амлодипіну під час вагітності не проводились. Застосування під час вагітності рекомендовано, тільки якщо відсутній більш безпечний альтернативний лікарський засіб та якщо само захворювання несе більший ризик для вагітної та ембріона.

Валсартан

Препарат протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити  і, якщо необхідно, замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування  вагітним.

Гідрохлортіазид

Досвід застосування гідрохлортіазиду в період вагітності, особливо в І триместрі, обмежений. Даних, отриманих під час досліджень на тваринах, недостатньо.

Гідрохлортіазид проникає через плаценту. Фармакологічний механізм дії гідрохлортіазиду дає можливість стверджувати, що застосування цього препарату в період ІІ та ІІІ триместрів вагітності може порушувати фетоплацентарну перфузію і спричиняти виникнення фетальних та неонатальних реакцій, таких як жовтяниця, порушення електролітного балансу і тромбоцитопенія, а також може асоціюватися з іншими побічними реакціями, що спостерігаються у дорослих.

Амлодипін/валсартан/гідрохлортіазид

Немає досвіду застосування препарату Комбісарт Н вагітним жінкам. Наявні дані стосовно компонентів препарату дають можливість стверджувати, що застосування препарату    Комбісарт Н протипоказано.

Період годування груддю

Немає інформації про застосування валсартану та/або амлодипіну в період годування груддю. Гідрохлортіазид екскретується в грудне молоко, тому застосування препарату Комбісарт Н протипоказано протягом періоду годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У пацієнтів, що застосовують Комбісарт Н, може виникати запаморочення чи відчуття слабкості після прийому препарату, тому вони повинні враховувати це під час керування автотранспортом та роботи з потенційно небезпечними механізмами.

Амлодипін може слабко або помірно впливати на здатність керувати автотранспортом або  працювати з іншими механізмами. Якщо пацієнти під час застосування амлодипіну відчувають запаморочення, головний біль, втому або нудоту, їх реакція може порушуватися.

Спосіб застосування та дози.

Спосіб застосування

Комбісарт Н можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою, в один і той же час доби, бажано вранці.

Дозування

Рекомендована доза препарату Комбісарт Н - 1 таблетка на добу, бажано вранці.

Перед переходом на застосування препарату Комбісарт Н стан пацієнта повинен бути контрольованим незмінними дозами монопрепаратів, які приймають одночасно. Доза препарату Комбісарт Н повинна залежати від доз окремих компонентів комбінації, що застосовуються на момент зміни препарату.

Максимальна рекомендована доза препарату Комбісарт Н - 10мг/320мг/25мг.

Окремі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Оскільки до складу препарату входить гідрохлортіазид, препарат Комбісарт Н протипоказаний пацієнтам з анурією та тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Супутнє застосування препарату Комбісарт H з аліскіреном протипоказано пацієнтам з порушеннями функції нирок  (ШКФ < 60 мг/хв/1,73 м2). Немає необхідності у коригуванні дози пацієнтам з порушеннями функції нирок від легкого до помірного ступеня.

Цукровий діабет

Супутнє застосування препарату Комбісарт H з аліскіреном протипоказано пацієнтам з цукровим діабетом.

Порушення функції печінки

Оскільки до складу препарату входить валсартан, препарат Комбісарт Н протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки. Пацієнтам з порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня, що не супроводжуються холестазом, максимальна рекомендована доза валсартану становить 80 мг, тому Комбісарт Н не показаний для цієї групи пацієнтів. Пацієнтам з порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня рекомендації щодо дозування амлодипіну не встановлені.

Серцева недостатність та захворювання коронарних артерій

Досвід застосування препарату Комбісарт Н, особливо у максимальних дозах, пацієнтам із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій обмежений. Рекомендовано з обережністю застосовувати препарат пацієнтам із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій, особливо максимальну дозу препарату Комбісарт Н - 10 мг/320 мг/25 мг.

Пацієнти літнього віку (65 років і старші)

Рекомендовано з обережністю, зокрема часто контролюючи артеріальний тиск, призначати препарат пацієнтам літнього віку, особливо максимальні дози препарату Комбісарт Н - 10мг/320мг/25мг, оскільки дані щодо застосування препарату цій групі пацієнтів обмежені.

Діти.

Безпека та ефективність застосування дітям не встановлені, тому препарат не застосовують пацієнтам цієї вікової групи.

Передозування.

Симптоми

Немає даних про передозування препарату Комбісарт Н. Основний симптом передозування - можлива виражена артеріальна гіпотензія із запамороченням. Передозування амлодипіну може призводити до вираженої вазодилатації периферичних судин і, можливо, рефлекторної тахікардії. Повідомлялося про виражену і потенційну пролонговану системну гіпотензію, включаючи шок з летальним наслідком.

Лікування

Амлодипін/валсартан/гідрохлортіазид

Клінічно виражена артеріальна гіпотензія при передозуванні препарату Комбісарт Н потребує активної підтримки серцево-судинної системи, включаючи частий моніторинг функції серця і дихальної системи, утримання нижніх кінцівок у припіднятому положенні, контроль об’єму циркулюючої крові та діурезу. Судинозвужувальні препарати можуть бути доречними для відновлення тонусу судин і артеріального тиску при умові, що немає протипоказань для їх застосування. Внутрішньовенне введення кальцію глюконату може бути ефективним для реверсії ефектів блокади кальцієвих каналів.

Амлодипін

Якщо після прийому препарату минуло небагато часу, слід розглянути питання про індукцію блювання або промивання шлунка. При призначенні активованого вугілля відразу або через 2 години після прийому амлодипіну абсорбція амлодипіну виражено знижувалась.

Малоймовірно, що амлодипін виводиться при гемодіалізі.

Валсартан

Малоймовірно, що валсартан виводиться при гемодіалізі.

Гідрохлортіазид

Передозування гідрохлортіазидом супроводжується дефіцитом електролітів (гіпокаліємією, гіпохлоремією) і гіповолемією внаслідок надмірного діурезу. Найчастішими симптомами передозування є нудота і сонливість. Гіпокаліємія може призводити до спазмів м’язів та/або загострення аритмії, пов’язаної з одночасним застосуванням глікозидів наперстянки або деяких антиаритмічних лікарських засобів.

Рівень, до якого гідрохлортіазид виводиться при проведенні гемодіалізу, не встановлений.

Побічні реакції.

Амлодипін/валсартан/гідрохлортіазид

- з боку метаболізму та живлення: анорексія, гіперкальціємія, гіперліпідемія, гіперурикемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія;

- з боку психіки:безсоння/порушення сну;

-з боку нервової системи:порушення координації, запаморочення, запаморочення постуральне, запаморочення при напруженні, дисгевзія, головний біль, летаргія, парестезія, периферична нейропатія, нейропатія, сонливість, синкопе;

- з боку органів зору:порушення зору;

- з боку органів слуху:вертиго;

- з боку серця:тахікардія;

-збоку судинної системи: артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія, флебіт, тромбофлебіт;

- з боку респіраторного тракту, органів середостіння та грудної клітки:кашель, диспное, подразнення горла;

- з боку травного тракту:абдомінальний дискомфорт, біль у верхній частині живота, неприємний запах при диханні, діарея, сухість у роті, диспепсія, нудота, блювання; 

- з боку шкіри та її похідних:гіпергідроз, свербіж;

- з боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини: біль у спині, опухання суглобів, спазми м’язів,  м’язова слабкість, міалгія, біль у кінцівках;

- з боку нирок і сечовидільної системи:підвищення рівня креатиніну у сироватці крові, полакіурія, гостра ниркова недостатність;

- з боку репродуктивної системи:імпотенція;

- загальні порушення:абазія, порушення ходи, астенія, дискомфорт, нездужання, слабкість, некардіальний біль у грудній клітці, набряки;

- обстеження:підвищення рівня азоту сечовини, підвищення рівня сечової кислоти у крові, зниження рівня калію у сироватці крові, збільшення маси тіла.

Амлодипін

- з боку системи крові та лімфатичної системи:лейкопенія, тромбоцитопенія, іноді з пурпурою;

- з боку імунної системи:гіперчутливість;

- з боку метаболізму та живлення:гіперглікемія;

- з боку психіки:безсоння/порушення сну, зміни настрою, зніяковілість;

- з боку нервової системи:запаморочення, дисгевзія, екстрапірамідальний синдром, головний біль, гіпертонія, парестезія, периферична нейропатія, нейропатія, сонливість, синкопе, тремор, гіпоестезія;

- з боку органів зору:порушення зору;

- з боку органів слуху:дзвін у вухах;

- з боку серця:пальпітація, аритмія (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію, фібриляцію передсердь), інфаркт міокарда.

-з боку судинної системи: припливи крові, артеріальна гіпотензія, васкуліт;

- з боку респіраторного тракту, органів середостіння та грудної клітки:кашель, диспное, риніт;

- з боку травного тракту:абдомінальний дискомфорт, біль у верхній частині живота, зміна частоти дефекації, діарея, сухість у роті, диспепсія, гастрит,  гіперплазія ясен, нудота, панкреатит, блювання;

- з боку печінки та жовчовивідних шляхів:підвищення рівня ферментів печінки, включаючи підвищення рівня білірубіну у сироватці крові (більш пов’язано з холестазом), гепатит, внутрішньопечінковий холестаз, жовтяниця;

- з боку шкіри та її похідних:алопеція, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема, екзантема, гіпергідроз, реакції фоточутливості, свербіж, пурпура, висипання, зміна кольору шкіри, кропив’янка, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона, набряк Квінке;

- з боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини:артралгія, біль у спині, спазми м’язів, міальгія, набряк щиколотки;

- з боку нирок і сечовидільної системи:порушення сечовипускання, ніктурія, полакіурія;

- з боку репродуктивної системи і молочних залоз:імпотенція, гінекомастія;

- загальні порушення:астенія, дискомфорт, нездужання, слабкість, некардінальний біль у грудній клітці, набряки, біль;

- обстеження:збільшення маси тіла, зменшення маси тіла.

Валсартан

- з боку органів слуху:вертиго;

- з боку респіраторного тракту, органів середостіння та грудної клітки:кашель;

- з боку травного тракту:абдомінальний дискомфорт, біль у верхній частині живота;

- загальні порушення:слабкість.

Гідрохлортіазид

- з боку системи крові та лімфатичної системи:агранулоцитоз, пригнічення кісткового мозку, гемолітична анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, іноді з пурпурою;

- з боку імунної системи:гіперчутливість;

- з боку метаболізму та живлення:гіперкальціємія, гіперглікемія, гіперурикемія, гіперхлоремічний алкалоз, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпонатріємія, погіршення метаболічних ознак діабету;

- з боку психіки:депресія, безсоння/порушення сну;

- з боку нервової системи:запаморочення, головний біль, парестезія;

- з боку органів зору:порушення зору;

- з боку серця:аритмія (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію, фібриляцію передсердь);

-з боку судинної системи: ортостатична гіпотензія;

- з боку респіраторного тракту, органів середостіння та грудної клітки:респіраторний дистрес, набряк легень, пневмоніт;

- з боку травного тракту:абдомінальний дискомфорт, біль у верхній частині живота, запор, зниження апетиту, діарея, нудота, панкреатит, блювання;

- з боку печінки та жовчовивідних шляхів:внутрішньопечінковий холестаз, жовтяниця;

- з боку шкіри та її похідних:шкірні реакції, подібні до червоного вовчака, реактивація шкірної форми червоного вовчака, реакції фоточутливості, пурпура, висипання, кропив’янка, некротизуючий васкуліт і токсичний епідермальний некроліз;

- з боку нирок і сечовидільної системи:ниркова недостатність і порушення функції нирок;

- з боку репродуктивної системи:імпотенція;

- обстеження:підвищення рівня ліпідів, глюкозурія.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25° С.

Зберігати у недоступному для дітей  місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ПАТ «Київський вітамінний завод».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

04073, Україна, м. Київ, вул. Копилівська, 38.

Web-сайт: www.vitamin.com.ua.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

Состав:

действующие вещества: амлодипин, валсартан, гидрохлортиазид;

1 таблетка5 мг/160 мг/12,5 мг содержит: амлодипина бесилата 6,94 мг, что соответствует 5 мг амлодипина; валсартана 160 мг; гидрохлортиазида 12,5 мг;

вспомогательныевещества:целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

оболочка: смесь для пленочного покрытияOpadry II White 32F280008 (гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза); лактоза, моногидрат; титана диоксид (Е 171); полиэтиленгликоль (макрогол));

или

действующие вещества: амлодипина бесилат, валсартан, гидрохлортиазид;

1 таблетка10 мг/160 мг/12,5 мг содержит: амлодипина бесилата 13,87 мг, что соответствует      10 мг амлодипина; валсартана 160 мг; гидрохлортиазида 12,5 мг;

вспомогательныевещества:целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

оболочка: смесь для пленочного покрытияOpadry II Orange 32F230000 (гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза); лактоза, моногидрат; титана диоксид (Е 171); полиэтиленгликоль (макрогол); железа оксид желтый (Е 172); железа оксид красный (Е 172)).

Лекарственная форма.Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 

таблетки по 5 мг/160 мг/12,5 мг: таблетки овальной формы с плоской поверхностью со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой белого цвета;

таблетки по 10 мг/160 мг/12,5 мг: таблетки овальной формы с плоской поверхностью со  скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой светлого красновато-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты ангиотензина ІІ, другие комбинации.

Код АТХ C09D X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

В состав препарата Комбисарт Н входят три антигипертензивных средства с дополняющими друг друга механизмами для контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, валсартан - к классу антагонистов ангиотензина ІІ, а гидрохлортиазид - к классу тиазидных диуретиков.

Комбинация этих трех компонентов характеризуется взаимодополняющим антигипертензивным действием.

Амлодипин

Амлодипин, который входит в состав препарата Комбисарт Н, ингибирует трансмембранный вход ионов кальция в мышцы сердца и гладкие мышцы сосудов. Антигипертензивное действие амлодипина осуществляется путем прямого релаксирующего действия на гладкие мышцы сосудов, которое вызывает снижение резистентности периферических сосудов и артериального давления.

Амлодипин в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией вызывает вазодилатацию, приводящую к снижению артериального давления в положении пациента лежа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается выраженными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме крови при длительном применении.

Концентрация в плазме крови соотносится с эффектом как у молодых пациентов, так и у пациентов пожилого возраста.

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к снижению резистентности почечных сосудов и повышению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции или протеинурии.

Валсартан

Валсартан является активным при пероральном применении, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина ІІ. Валсартан действует селективно на подтип АТ1- рецепторов, отвечающих за известные эффекты ангиотензина ІІ.

Прием валсартана пациентами с артериальной гипертензией способствует снижению  артериального давления без влияния на скорость пульса.

У большинства пациентов после перорального применения однократной дозы начало гипотензивного эффекта наступает в течение 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в течение 4-6 часов. Антигипертензивный эффект длится в течение  24 часов после применения препарата. При повторном применении максимальное снижение артериального давления (при всех режимах дозирования) достигается, как правило, в течение 2-4 недель.

Гидрохлортиазид

Местом действия тиазидных диуретиков являются преимущественно дистальные извилистые канальцы почек. Подтверждено, что в корковом слое почек существуют высокородственные рецепторы, которые являются основным центром связывания для тиазидных диуретиков и ингибирования транспортировки NaCl в дистальные извилистые канальцы. Механизм действия  тиазидов заключается в ингибировании переносчиков Na+Cl­-, возможно, путем конкуренции за центры Cl-, что, в свою очередь, действует на механизмы реабсорбции электролитов: непосредственно усиливает экскрецию натрия и хлора до приблизительно эквивалентной степени и опосредованно, благодаря мочегонному эффекту, снижает объем плазмы с  дальнейшим повышением активности ренина в плазме крови, секреции альдостерона и  выведением калия с мочой, а также снижением уровня калия в сыворотке крови.

Фармакокинетика.

Линейность

Амлодипин, валсартан и гидрохлортиазид демонстрируют линейную фармакокинетику.

Амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид

После перорального применения препарата Комбисарт Н максимальные концентрации амлодипина, валсартана и гидрохлортиазида в плазме крови достигаются в течение 6-8 часов,   3 часов и 2 часов соответственно. Скорость и объем абсорбции амлодипина, валсартана и  гидрохлортиазида при применении препарата Комбисарт Н аналогичны показателям, которые  наблюдались при применении его компонентов в качестве отдельных препаратов.

Амлодипин

Абсорбция. После перорального применения в терапевтических дозах отдельно амлодипина максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6-12 часов. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80 %. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Около 97,5 % препарата, который находится в  циркулирующей крови, связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация. Амлодипин активно (приблизительно 90 %) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Выведение. Амлодипин выводится из плазмы крови в два этапа, конечный период полувыведения составляет приблизительно 30-50 часов. Уровни равновесного состояния в плазме достигаются после постоянного применения в течение 7-8 дней. 10 % исходного амлодипина и 60 % метаболитов амлодипина выводятся с мочой.

Валсартан

Абсорбция. После перорального применения отдельно валсартана его максимальные концентрации достигаются через 2-4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет      23 %. Прием пищи снижает экспозицию (как определено по AUC) валсартана приблизительно на 40 %, а максимальную концентрацию в плазме крови (Сmах) - приблизительно на 50 %, хотя приблизительно через 8 часов после применения концентрация валсартана является аналогичной в группах приема препарата  натощак и после еды. Однако такое уменьшение показателя AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Объем распределения валсартана в равновесном состоянии после внутривенного введения составляет приблизительно 17 литров, что указывает на то, что валсартан не распределяется экстенсивно в тканях. Валсартан активно связывается с белками сыворотки крови (94 - 97 %), главным образом с альбуминами сыворотки крови.

Биотрансформация. Валсартан не трансформируется в значительной степени, поскольку лишь приблизительно 20 % дозы выводится в виде метаболитов. Гидроксиметаболит был идентифицирован в плазме крови в низких концентрациях (менее 10 % от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Выведение. Валсартан выводится преимущественно с калом (приблизительно 83 % дозы) и мочой (приблизительно 13 % дозы), главным образом в виде неизмененного препарата. После внутривенного введения  плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/час, а почечный клиренс - 0,62 л/час (приблизительно 30 % от общего клиренса). Период полувыведения валсартана -   6 часов.

Гидрохлортиазид

Абсорбция. Абсорбция гидрохлортиазида после перорального применения происходит быстро (Тmах - приблизительно 2 часа). Повышение среднего AUC является линейным и пропорциональным дозе при применении в терапевтическом диапазоне доз. Не наблюдается изменений кинетики гидрохлортиазида при повторном применении, а кумуляция была минимальной при приеме 1 раз в сутки. При одновременном приеме с пищей отмечалось как повышение, так и снижение системной доступности гидрохлортиазида по сравнению с приемом натощак. Выраженность этих эффектов незначительна и имеет небольшую клиническую значимость. Абсолютная биодоступность гидрохлортиазида составляет 60 - 80 % после перорального применения.

Распределение. Видимый объем распределения составляет 4-8 л/кг. Гидрохлортиазид в циркулирующей крови связывается с белками плазмы крови (40 - 70 %), главным образом с альбуминами сыворотки крови. Гидрохлортиазид также накапливается в эритроцитах в количестве, в 1,8 раза превышающем таковое в плазме крови.

Биотрансформация. Гидрохлортиазид выводится в неизмененном виде.

Выведение. Более 95 % абсорбированной дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Почечный клиренс состоит из пассивной фильтрации и активной секреции в почечных канальцах. Период полувыведения - 6-15 часов.

Отдельные группы пациентов

Дети (до 18 лет) 

Нет данных относительно фармакокинетики у детей.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

Время достижения Сmах  амлодипина аналогично у молодых и пожилых пациентов. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, вызывая повышение показателя площади под кривой (AUC) и периода полувыведения. Средний системный показатель AUC валсартана на 70 % выше у пациентов пожилого возраста, чем у молодых пациентов, поэтому повышать дозу таким пациентам следует с осторожностью.

Системная экспозиция валсартана несколько выше у пациентов пожилого возраста по  сравнению с пациентами младшего возраста, но это не имеет клинической значимости.

Ограниченные данные указывают на то, что системный клиренс гидрохлоротиазида снижен как у здоровых добровольцев пожилого возраста, так и у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией по сравнению с младшими здоровыми добровольцами.
Поскольку три компонента препарата одинаково хорошо переносятся молодыми пациентами и пациентами пожилого возраста, рекомендуется обычный режим дозирования.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек существенно не влияет на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось, для препарата, почечный клиренс которого составляет лишь 30 % от общего плазменного клиренса, не наблюдается взаимосвязи между функцией почек и системной экспозицией валсартана.  Поэтому пациенты с нарушениями функции почек от легкой до умеренной степени могут применять препарат в обычной начальной дозе.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению показателя AUC приблизительно на 40 - 60 %. В среднем у пациентов с хроническими заболеваниями легкой и умеренной степени экспозиция (определено по показателю AUC) валсартана в 2 раза выше, чем у взрослых добровольцев (сгруппированы по возрасту, полу и массе тела). С осторожностью следует назначать препарат пациентам с заболеваниями печени.

Комбинация амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид не тестировалась относительно генотоксичности и канцерогенности, поскольку не наблюдались признаки взаимодействия между этими препаратами, представленными на рынке в течение длительного времени. Однако амлодипин, валсартан и гидрохлортиазид протестированы индивидуально относительно генотоксичности и канцерогенности; были получены отрицательные результаты.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение эссенциальной гипертензии у взрослых пациентов с артериальным давлением, адекватно контролированным комбинацией амлодипина, валсартана и гидрохлортиазида, которые применяют как три отдельных препарата или как два препарата, один из которых является комбинированным.

Противопоказания.

• Гиперчувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидам, производным дигидропиридина или к любому вспомогательному веществу.

• Беременность или планирование беременности (см. раздел  «Применение в период беременности или кормления грудью»).

• Нарушение функции печени, билиарный цирроз или холестаз.

• Тяжелые нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин/ 1,73 м2), анурия, а также пребывание на диализе.

•Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА), включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающегося фермента (иАПФ) с алискиреном в случае  сахарного диабета или  нарушений функции почек (СКФ < 60 мг/мин/1,73 м2).

•Рефракторная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, симптоматическая гиперурикемия.

• Тяжелая гипотензия.

• Шок (включая кардиогенный шок).

• Обструкция выводного тракта левого желудочка (например гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени).

• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия препарата Комбисарт Н с другими лекарственными препаратами не проводились. В таблице ниже представлена только информация о взаимодействии с другими лекарственными препаратами, известном для каждого отдельного действующего вещества.

Однако важно учитывать, что препарат Комбисарт Н может усиливать гипотензивный эффект других антигипертензивных препаратов.

Двойная блокада РААС с АРА, иАПФ или алискиреном

Одновременное применение АРА, включая валсартан, или иАПФ с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ < 60

мг/мин/1,73 м2).

Особенности применения.

Безопасность и эффективность амлодипина при гипертоническом кризе не исследовали.

Пациенты с дефицитом натрия и дегидратацией

У пациентов с активированной системой ренин-ангиотензин (пациенты с дефицитом солей и/или дегидратацией, которые получают диуретики в высоких дозах), применяющие  антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ (АРАІІ), может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. Рекомендуется корректировать такое состояние перед применением препарата Комбисарт Н или внимательно наблюдать за пациентом в начале лечения.

Если при применении препарата Комбисарт Н возникает выраженная артериальная гипотензия, пациенту следует принять горизонтальное положение и приподнять ноги и, если необходимо, внутривенно инфузионно ввести физиологический раствор. Лечение можно продолжать после стабилизации артериального давления.

Изменения уровней электролитов сыворотки крови

Амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид

Необходимо периодически, с соответствующими интервалами проверять уровни электролитов сыворотки крови, чтобы определить возможный электролитный дисбаланс.

Периодическое определение уровней электролитов и калия в сыворотке крови следует проводить через соответствующие промежутки времени для предупреждения возможного электролитного дисбаланса, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции почек, лечение другими препаратами и электролитный дисбаланс в анамнезе.

Валсартан

Одновременное применение с калийсодержащими добавками, калийсберегающими  диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые  могут повышать уровни калия (например с гепарином), не рекомендуется. При необходимости следует контролировать уровни калия.

Гидрохлортиазид

Сообщалось о развитии гипокалиемии при лечении тиазидными диуретиками, в том числе гидрохлортиазидом.

Лечение тиазидными диуретиками, включая гидрохлортиазид, связано с развитием гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза. Тиазиды, в том числе гидрохлортиазид, усиливают выведение магния с мочой, что может приводить к гипомагниемии. При применении  тиазидных диуретиков понижается экскреция кальция, что может приводить к гиперкальциемии.

Всем пациентам, которые получают тиазидные диуретики, необходимо проводить периодический мониторинг уровня электролитов, особенно калия, натрия и магния.

Нарушение функции почек

Нет необходимости в корректировке дозы препарата Комбисарт Н пациентам с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени (СКФ > 30 мл/мин/1,73м2).

Рекомендуется периодически контролировать уровень калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с нарушением функции почек при применении препарата Комбисарт Н.

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мг/мин/1,73 м2).

Стеноз почечной артерии

Комбисарт H нужно применять с осторожностью для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки, поскольку уровни мочевины и креатинина в сыворотке крови могут увеличиваться.

Трансплантация почки

На сегодня отсутствует информация относительно безопасности применения препарата Комбисарт Н пациентам, которым недавно проведена трансплантация почки.

Нарушения функции печени

Валсартан главным образом выводится в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения амлодипина удлиняется и показатель AUC (концентрация в плазме - время) выше у пациентов с нарушениями функции печени; рекомендации по дозировке не установлены. Для пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени, которые не сопровождаются холестазом, максимальная рекомендованная доза валсартана составляет 80 мг. По этой причине препарат Комбисарт Н не показан такой группе пациентов.

Ангионевротический отек

Отек Квинке, в том числе отек гортани и голосовой щели, которые могут привести к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка наблюдались у пациентов, получавших валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при приеме других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ. Применение препарата Комбисарт H следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке повторное применение не рекомендуется.

Сердечная недостаточность и заболевания коронарных артерий/состояние после перенесенного инфаркта миокарда

Вследствие угнетения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с повышенной чувствительностью возможны изменения функции почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистами ангиотензиновых рецепторов приводит к олигурии и/или прогрессирующей азотемии (редко) с острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. О подобных результатах сообщалось в отношении валсартана.

Рекомендуется с осторожностью назначать препарат пациентам с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий, особенно в максимальной дозе препарата Комбисарт Н -

10мг/320мг/25мг, поскольку данные относительно применения препарата этой группе пациентов ограничены.

Стеноз аортального и митрального клапанов

Как и при применении других вазодилататоров, с особой осторожностью назначают препарат пациентам со стенозом аортального и митрального клапанов невысокой степени.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациентов с первичным гиперальдостеронизмом не следует лечить антагонистом   ангиотензина ІІ валсартаном, поскольку у них не активирована система ренин-ангиотензин. Поэтому препарат Комбисарт Н не рекомендуется для этой группы пациентов.

Системная красная волчанка

Сообщалось, что тиазидные диуретики, включая гидрохлортиазид, обостряют или активируют течение системной красной волчанки.

Другие нарушения метаболизма

Тиазидные диуретики, включая гидрохлортиазид, могут изменять толерантность к глюкозе и повышать уровни холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость  корректировки дозы инсулина или пероральних гипогликемических средств пациентам с сахарным диабетом.

Поскольку Комбисарт Н содержит гидрохлортиазид, он противопоказан при системной гиперурикемии. Гидрохлортиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови вследствие снижения клиренса мочевой кислоты и может вызвать обострение гиперурикемии, а также внезапную подагру у чувствительных пациентов.

Тиазиды могут ослаблять экскрецию кальция с мочой и вызывать периодическое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Следует прекратить применение тиазидов перед проведением тестов относительно функции паращитовидной железы.

Фоточувствительность

О случаях возникновения реакций фоточувствительности сообщалось при применении тиазидных диуретиков. Если реакции фоточувствительности возникают в течение приема препарата Комбисарт Н, рекомендуется прекратить лечение. Если возобновление применения диуретика необходимо, рекомендуется защищать открытые участки тела от солнечных лучей или  искусственного УФО.

Закрытоугольная глаукома

Гидрохлортиазид, сульфонамид были ассоциированы с аллергической реакцией, которая привела к острой транзиторной миопии и закрытоугольной глаукоме. Симптомы включали острое начало снижения остроты зрения или боль в глазах и обычно появлялись в первые часы или первую неделю после начала лечения. Нелеченная закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения.

В первую очередь, необходимо как можно скорее прекратить применение гидрохлортиазида. В случае если внутриглазное давление остается не контролируемым, следует рассмотреть необходимость немедленного медикаментозного или хирургического лечения. Факторами риска развития закрытоугольной глаукомы могут быть аллергические реакции на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Общие

С осторожностью назначают препарат пациентам, у которых наблюдалась гиперчувствительность к другим антагонистам рецепторов ангиотензина ІІ. Возникновение реакций гиперчувствительности к гидрохлортиазиду более вероятно у пациентов с аллергией и астмой.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

Рекомендуется с осторожностью, в частности часто контролируя артериальное давление, назначать препарат пациентам пожилого возраста, особенно максимальные дозы Комбисарта Н-10мг/320мг/25мг, поскольку данные относительно применения препарата пациентам этой группы ограничены.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Сопутствующее применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, с другими агентами, действующими как РААС, может приводить к повышению случаев гипотензии, гиперкалиемии и изменений функции почек по сравнению с монотерапией. Необходимо наблюдать за кровяным давлением, функцией почек и уровнем электролитов у пациентов, принимающих Комбисарт Н и другие агенты, действующие как РААС.

Необходимо с осторожностью применять антагонисты рецепторов ангиотензина, включая валсартан, с другими агентами, блокирующими РААС, такими как ингибиторы АПФ или алискирен.

Сопутствующее применение препарата Комбисарт H с антагонистами рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мг/мин/1,73 м2) или с сахарным диабетом.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Амлодипин

Исследование безопасности амлодипина во время беременности не проводились.

Применение во время беременности рекомендуется, только если отсутствует более безопасный альтернативный препарат и если само заболевание несет больший риск для беременной и эмбриона.

Валсартан

Препарат противопоказано применять беременным или женщинам, планирующим беременность. Если во время лечения лекарственным средством подтверждается беременность, его применение следует немедленно прекратить и, если необходимо, заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Гидрохлортиазид

Опыт применения гидрохлортиазида в период беременности, особенно в І триместре, ограничен. Данных, полученных во время исследований на животных, недостаточно.

Гидрохлортиазид проникает через плаценту. Фармакологический механизм действия гидрохлортиазида позволяет утверждать, что применение этого препарата в период ІІ и ІІІ триместров беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и вызывать возникновение фетальных и неонатальных реакций, таких как желтуха, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопения, а также может ассоциироваться с другими побочными реакциями, которые наблюдаются у взрослых.

Амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид

Нет опыта применения препарата Комбисарт Н беременным женщинам. Имеющиеся данные относительно компонентов препарата позволяют утверждать, что применение препарата Комбисарт Н противопоказано.

Период кормления грудью

Нет информации относительно применения валсартана и/или амлодипина в период кормления грудью. Гидрохлортиазид экскретируется в грудное молоко, поэтому применение препарата Комбисарт Н в период кормления грудью противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У пациентов, применяющих Комбисарт Н, может возникать головокружение или ощущение слабости после приема препарата, поэтому они должны учитывать это при управлении транспортными средствами и работе с потенциально опасными механизмами.
Амлодипин может слабо или умеренно влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Если пациенты при применении амлодипина испытывают головокружение, головную боль, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.

Способ применения и дозы.

Способ применения

Комбисарт Н можно применять независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целыми, запивая водой, в одно и то же время суток, желательно утром.

Дозирование

Рекомендованная доза препарата Комбисарт Н - 1 таблетка в сутки, желательно  утром.

Перед переходом на применение препарата Комбисарт Н состояние пациента должно быть контролированным неизменными дозами монопрепаратов, которые принимают одновременно. Доза препарата Комбисарт Н должна зависеть от доз отдельных компонентов комбинации, которые применяются на момент смены препарата.

Максимальная рекомендованная доза препарата  Комбисарт Н - 10мг/320мг/25мг.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек

Поскольку в состав препарат входит гидрохлортиазид, препарат Комбисарт Н противопоказан пациентам с анурией и тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина                   < 30 мл/мин).

Одновременное применение препарата Комбисарт H с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мг/мин/1,73 м2). Нет необходимости в корректировке дозы пациентам с нарушениями функции почек от легкой до умеренной степени.

Сахарный диабет

Одновременное применение препарата Комбисарт H с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом.

Нарушение функции печени

Поскольку в состав препарата входят гидрохлортиазид и валсартан, препарат Комбисарт Н противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени, которые не сопровождаются холестазом, максимальная рекомендованная доза валсартана составляет 80 мг, поэтому Комбисарт Н не показан для этой группы пациентов.

Пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени рекомендации по дозировке амлодипина не установлены.

Сердечная недостаточность и заболевания коронарных артерий

Опыт применения препарата Комбисарт Н, особенно в максимальных дозах, пациентам с  сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий ограничен. Рекомендуется с осторожностью применять препарат пациентам с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий, особенно максимальную дозу препарата Комбисарт Н - 10мг/320мг/25мг.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

Рекомендуется с осторожностью, в частности часто контролируя артериальное давление, назначать препарат пациентам пожилого возраста, особенно максимальные дозы препарата Комбисарт Н - 10мг/320мг/25мг, поскольку данные относительно применения препарата этой группе пациентов ограничены.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены, поэтому препарат не применяют пациентам этой возрастной группы.

Передозировка.

Симптомы.

Нет данных о передозировке препарата Комбисарт Н. Основной симптом передозировки - возможная выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может приводить к выраженной вазодилатации периферических сосудов и, возможно, рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной и потенциальной пролонгированной системной гипотензии, включая шок с летальным исходом.

Лечение.

Амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид

Клинически выраженная артериальная гипотензия при передозировке препарата Комбисарт Н требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы, включая частый мониторинг функции сердца и дыхательной системы, удерживание нижних конечностей в приподнятом положении, контроль объема циркулирующей крови и диуреза. Сосудосуживающие препараты могут быть уместными для восстановления тонуса сосудов и артериального давления при условии, что нет противопоказаний для их применения. Внутривенное введение кальция глюконата может быть эффективным для реверсии эффектов блокады кальциевых каналов.

Амлодипин

Если после приема препарата прошло немного времени, следует рассмотреть вопрос об индукции рвоты или промывании желудка. При назначении активированного угля сразу же или через 2 часа после приема амлодипина абсорбция амлодипина выражено снижалась.

Маловероятно, что амлодипин выводится при гемодиализе.

Валсартан

Маловероятно, что валсартан выводится при гемодиализе.

Гидрохлортиазид

Передозировка гидрохлортиазидом сопровождается дефицитом электролитов (гипокалиемией, гипохлоремией) и гиповолемией вследствие чрезмерного диуреза. Наиболее частыми  симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может приводить к  спазмам мышц и/или обострение аритмии, связанной с одновременным применением гликозидов наперстянки или некоторых антиаритмических лекарственных средств.

Уровень, до которого гидрохлортиазид выводится при проведении гемодиализа, не установлен.

Побочные реакции.

Амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид

- со стороны метаболизма и питания: анорексия, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия;

- со стороны психики:бессонница/нарушение сна;

- со стороны нервной системы:нарушение координации, головокружение, головокружение постуральное, головокружение при напряжении, дисгевзия, головная боль, летаргия, парестезия, периферическая нейропатия, нейропатия, сонливость, синкопе;

- со стороны органов зрения:нарушение зрения;

- со стороны органов слуха:вертиго;

- со стороны сердца:тахикардия;

- со стороны сосудистой системы: артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, флебит, тромбофлебит;

- со стороны респираторного тракта, органов средостения и грудной клетки:кашель, диспноэ, раздражение горла;

- со стороны пищеварительного тракта:абдоминальный дискомфорт, боль в верхней части живота, неприятный запах при дыхании, диарея, сухость во рту, диспепсия, тошнота, рвота; 

- со стороны кожи и ее производных:гипергидроз, зуд;

- со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине, опухание суставов, спазмы мышц,  мышечная слабость, миалгия, боль в конечностях;

- со стороны почек и мочевыделительной системы:повышение уровня креатинина в сыворотке крови, полакиурия, острая почечная недостаточность;

- со стороны репродуктивной системы:импотенция;

- общие нарушения:абазия, нарушение походки, астения, дискомфорт, недомогание, слабость, некардиальная боль в грудной клетке, отеки;

- обследование:повышение уровня азота мочевины, повышение уровня мочевой кислоты в крови, снижение уровня калия в сыворотке крови, увеличение массы тела.

Амлодипин

- со стороны системы крови и лимфатической системы:лейкопения, тромбоцитопения, иногда с пурпурой;

- со стороны иммунной системы:гиперчувствительность;

- со стороны метаболизма и питания:гипергликемия;

- со стороны психики:бессонница/нарушение сна, изменения настроения, смущение;

- со стороны нервной системы:головокружение, дисгевзия, екстрапирамидальный синдром, головная боль, гипертония, парестезия, периферическая нейропатия, нейропатия, сонливость, синкопе, тремор, гипоэстезия;

- со стороны органов зрения:нарушение зрения;

- со стороны органов слуха:звон в ушах;

- со стороны сердца:пальпитация, аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий), инфаркт миокарда;

- со стороны сосудистой системы: приливы крови, артериальная гипотензия, васкулит;

- со стороны респираторного тракта, органов средостения и грудной клетки:кашель, диспноэ, ринит;

- со стороны пищеварительного тракта:абдоминальный дискомфорт, боль в верхней части живота, изменение частоты дефекации, диарея, сухость во рту, диспепсия, гастрит,  гиперплазия десен, тошнота, панкреатит, рвота;

- со стороны печени и желчевыводящих путей:повышение уровня ферментов печени, включая повышение уровня билирубина в сыворотке крови (больше связано с холестазом), гепатит, внутрипеченочный холестаз, желтуха;

- со стороны кожи и ее производных:алопеция, ангионевротический отек, мультиформная эритема, экзантема, гипергидроз, реакции фоточувствительности, зуд, пурпура, сыпь, изменение цвета кожи, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, отек Квинке;

- со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:артралгия, боль в спине, спазмы мышц, миалгия, отек лодыжки;

- со стороны почек и мочевыделительной системы:нарушение мочеиспускания, никтурия, полакиурия;

- со стороны репродуктивной системы и молочных желез:импотенция, гинекомастия;

- общие нарушения: астения, дискомфорт, недомогание, слабость, некардинальная боль в грудной клетке, отеки, боль;

- обследование:увеличение массы тела, уменьшение массы тела.

Валсартан

- со стороны органов слуха:вертиго;

- со стороны респираторного тракта, органов средостения и грудной клетки:кашель;

- со стороны пищеварительного тракта:абдоминальный дискомфорт, боль в верхней части живота;

- общие нарушения:слабость.

Гидрохлортиазид

- со стороны системы крови и лимфатической системы:агранулоцитоз, угнетение костного мозга, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, иногда с пурпурой;

- со стороны иммунной системы:гиперчувствительность;

- со стороны метаболизма и питания:гиперкальциемия, гипергликемия, гиперурикемия, гиперхлоремический алкалоз, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, нарушение метаболических признаков диабета;

- со стороны психики:депрессия, бессонница/нарушение сна;

- со стороны нервной системы:головокружение, головная боль, парестезия;

- со стороны органов зрения:нарушение зрения;

- со стороны сердца:аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий);

- со стороны сосудистой системы: ортостатическая гипотензия;

- со стороны респираторного тракта, органов средостения и грудной клетки:респираторный дистресс, отек легких, пневмонит;

- со стороны пищеварительного тракта:абдоминальный дискомфорт, боль в верхней части живота, запор, снижение аппетита, диарея, тошнота, панкреатит, рвота;

- со стороны печени и желчевыводящих путей:внутрипеченочный холестаз, желтуха;

- со стороны кожи и ее производных:кожные реакции, подобные красной волчанке, реактивация кожной формы красной волчанки, реакции фоточувствительности, пурпура, сыпь, крапивница, некротизирующий васкулит и токсический эпидермальный некролиз;

- со стороны почек и мочевыделительной системы:почечная недостаточность и нарушение функции почек;

- со стороны репродуктивной системы:импотенция;

- обследование:повышение уровня липидов, глюкозурия.

Срок годности.2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО «Киевский витаминный завод».

Местонахождение производителяи адрес места осуществления его деятельности.

04073, Украина, г. Киев, ул. Копыловская, 38.

Web-сайт: www.vitamin.com.ua.