ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного средства
МИЛДРОНАТ®
(MILDRONATE®)
Cостав:
действующее вещество: meldonium;
1 капсула твердая содержит 500 мг мельдония;
вспомогательные вещества: крахмал картофельный, кремния диоксид, кальция стеарат;
капсула(корпус и крышечка): титана диоксид (Е 171), желатин.
Лекарственная форма.Капсулы твердые.
Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы белого цвета. Содержимое капсул - белый кристаллический порошок со слабым запахом. Порошок гигроскопичен.
Фармакотерапевтическая группа.
Другие кардиологические препараты. Код ATХ С01Е В22.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Мельдоний является предшественником карнитина, структурным аналогом гамма-бутиробетаина (ГББ), в котором один атом углерода замещен атомом азота. Его действие на организм можно объяснить двояко.
1. Влияние на биосинтез карнитина.
Мельдоний, обратимо ингибируя гамма-бутиробетаингидроксилазу, уменьшает биосинтез карнитина и поэтому препятствует транспортировке длинноцепочных жирных кислот через оболочки клеток, таким образом препятствуя накоплению в клетках сильного детергента - активированных форм неокисленных жирных кислот. Таким образом, предотвращаются повреждения клеточных мембран.
При уменьшении концентрации карнитина в условиях ишемии задерживается β‑оксидация жирных кислот и оптимизируется потребление кислорода в клетках, стимулируется окисление глюкозы и возобновляется транспортировка аденозинтрифосфата (АТФ) от мест его биосинтеза (митохондрии) до мест потребления (цитозоль). По существу, клетки снабжаются питательными веществами и кислородом, а также оптимизируется использование этих веществ.
В свою очередь, при увеличении биосинтеза предшественника карнитина, т. е. ГББ, активизируется NO-синтетаза, в результате чего улучшаются реологические свойства крови и уменьшается периферическое сопротивление сосудов.
При уменьшении концентрации мельдония биосинтез карнитина вновь усиливается и в клетках понемногу увеличивается количество жирных кислот.
Считается, что в основе эффективности действия мельдония лежит повышение толерантности к клеточной нагрузке (при изменении количества жирных кислот).
2. Функция медиатора в гипотетической ГББ-эргической системе.
Выдвинута гипотеза о том, что в организме существует система переноса нейрональных сигналов - ГББ-эргическая система, которая обеспечивает перенос нервного импульса между клетками. Медиатором этой системы является последний предшественник карнитина - ГББ-эфир. В результате действия ГББ-эстеразы медиатор отдает клетке электрон, таким образом, перенося электрический импульс, превращается в ГББ. Далее гидролизованная форма ГББ активно транспортируется в печень, почки и яичники, где превращается в карнитин. В соматических клетках в ответ на раздражение опять синтезируются новые молекулы ГББ, обеспечивая распространение сигнала.
При уменьшении концентрации карнитина стимулируется синтез ГББ, в результате чего увеличивается концентрация эфира ГББ.
Мельдоний, как указано ранее, является структурным аналогом ГББ и может выполнять функции «медиатора». В противоположность этому ГББ-гидроксилаза «не узнает» мельдоний, поэтому концентрация карнитина не увеличивается, а уменьшается. Таким образом, мельдоний как сам, заменяя «медиатор», так и способствуя приросту концентрации ГББ, приводит к развитию ответной реакции организма. В результате возрастает общая метаболическая активность также в других системах, например, в центральной нервной системе (ЦНС).
Влияние на сердечно-сосудистую систему.
В исследованиях на животных установлено, что мельдоний положительно влияет на сократительную активность миокарда, ему присуще миокардиопротекторное действие
(в т. ч. против катехоламинов и алкоголя), он способен предотвратить нарушения ритма сердца, уменьшать зону инфаркта миокарда.
Ишемическая болезнь сердца (стабильная стенокардия нагрузки).
Анализ клинических данных о курсовом применении мельдония при лечении стабильной стенокардии нагрузки показал, что препарат уменьшает частоту и интенсивность приступов стенокардии, а также количество глицерилтринитрата, который применяется. Препарат проявляет выраженное антиаритмическое действие у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и желудочковыми экстрасистолами, меньшее действие наблюдается у пациентов с суправентрикулярными экстрасистолами.
Особо важной является способность препарата уменьшать потребление кислорода в состоянии покоя, что считается эффективным критерием антиангинальной терапии ИБС.
Mельдоний благоприятно влияет на атеросклеротические процессы в коронарных и периферических сосудах, уменьшая общий уровень холестерина в сыворотке крови и индекс атерогенности.
Хроническая сердечная недостаточность.
В относительно многочисленных клинических исследованиях анализировалась роль мельдония при лечении хронической сердечной недостаточности в результате ИБС и отмечена его способность увеличивать толерантность к физической нагрузке, а также объема выполненной работы пациентами с сердечной недостаточностью.
В отдельном исследовании в кардиологических институтах Латвии и Томска проверена эффективность мельдония в случае сердечной недостаточности I-III функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) средней степени тяжести. Под влиянием терапии мельдонием 59-78 % пациентов, у которых в начале была диагностирована сердечная недостаточность II функционального класса, были включены в группу I функционального класса. Установлено, что применение мельдония улучшает инотропную функцию миокарда и увеличивает толерантность к физической нагрузке, улучшает качество жизни пациентов, не вызывая тяжелых побочных эффектов. Однако отмечено, что мельдоний может вызвать незначительную гипотензию. Другие возможные побочные эффекты мельдония - аллергические реакции кожи, головные боли, ощущение дискомфорта в эпигастрии.
В случае тяжелой сердечной недостаточности мельдоний следует применять в комбинации с другими традиционными средствами терапии сердечной недостаточности.
Влияние на ЦНС.
В экспериментах на животных установлены антигипоксическое действие мельдония и действие, которое способствует мозговому кровообращению. Препарат оптимизирует перераспределение объема мозгового кровообращения в пользу ишемических очагов, повышает прочность нейронов в условиях гипоксии.
Препарату присуще стимулирующее действие на ЦНС - повышение двигательной активности и физической выносливости, стимуляция поведенческих реакций, а также антистрессорное действие - стимуляция симпатоадреналовой системы, накопление катехоламинов в головном мозге и надпочечниках, защита против изменений внутренних органов, вызванных стрессом.
Эффективность при неврологических заболеваниях.
Доказано, что мельдоний является эффективным средством в комплексной терапии острых и хронических нарушений мозгового кровообращения (ишемический инсульт, хроническая недостаточность мозгового кровообращения). Мельдоний нормализует тонус и сопротивляемость капилляров и артериол мозга, возобновляет их реактивность.
Изучено влияние мельдония на процесс реабилитации пациентов с нарушениями неврологического характера (после перенесенных заболеваний кровеносных сосудов головного мозга, операций на головном мозге, травм, перенесенного клещевого энцефалита).
Результаты проверки терапевтической активности мельдония свидетельствуют о его дозозависимом позитивном действии на физическую выносливость и восстановление функциональной независимости в период выздоровления.
При анализе изменений отдельных и суммарных интеллектуальных функций после применения препарата установлено позитивное действие на восстановительный процесс интеллектуальных функций в период выздоровления.
Установлено, что мельдоний улучшает реконвалесцентное качество жизни (главным образом за счет обновления физической функции организма), к тому же, он устраняет психологические нарушения.
Мельдонию присуще позитивное влияние на функцию нервной системы ‒ уменьшение нарушений у пациентов с неврологическим дефицитом в период выздоровления. Улучшается общее неврологическое состояние пациентов (уменьшение повреждения нервов головного мозга и патологии рефлексов, регрессия парезий, улучшение координации движений и вегетативных функций).
Фармакокинетика.
Всасывание
После разовой пероральной дозы максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) составляет 2,23-2,43 мкг/мл, а после применения повторных доз - 2,77 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (tmax) составляет 1-3 часа. Биодоступность при пероральном введении составляет 78 %. Пища немного задерживает всасывание.
Распределение
Мельдоний из кровотока быстро распределяется в тканях. Объем распределения составляет 88,07 ± 8,56 л. Связь с белками плазмы составляет 78 %. Мельдоний и его метаболиты частично проходят через плацентарный барьер.
Биотрансформация
При исследовании метаболизма на экспериментальных животных установлено, что мельдоний главным образом метаболизируется в печени.
Выведение
В выведении мельдония и его метаболитов из организма имеет значение ренальная экскреция. После перорального применения разовой дозы период полувыведения мельдония (t½) составляет примерно 3,5-4 часа. При применении повторных доз период полувыведения отличается. Эти результаты свидетельствуют о возможном накоплении мельдония в плазме крови.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Пациентам пожилого возраста с нарушениями функции печени или почек, у которых повышается биодоступность, следует уменьшать дозу мельдония.
Нарушения функции почек
Пациентам с нарушениями функции почек, у которых повышается биодоступность, следует уменьшать дозу мельдония. Существует взаимодействие почечной реабсорбции мельдония или его метаболитов (например, 3-гидроксимельдония) и карнитина, в результате которого увеличивается почечный клиренс карнитина. Отсутствует прямое влияние мельдония, ГББ и комбинации мельдония/ГББ на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.
Нарушения функции печени
Пациентам с нарушениями функции печени, у которых повышается биодоступность, следует уменьшать дозу мельдония. При исследовании токсичности на крысах при применении мельдония в дозе более 100 мг/кг установлено окрашивание печени в желтый цвет и денатурация жиров. При гистопатологических исследованиях на животных после применения больших доз мельдония (400 мг/кг и 1600 мг/кг) установлено накопление липидов в клетках печени. Изменений показателей функции печени у людей после применения больших доз 400-800 мг не наблюдалось. Нельзя исключить возможную инфильтрацию жиров в клетки печени.
Дети
Нет данных о безопасности и эффективности применения мельдония детям в возрасте до 18 лет, поэтому применение препарата такой категории пациентов противопоказано.
Клинические характеристики.
Показания.
В комплексной терапии в следующих случаях:
- заболевания сердца и сосудистой системы: стабильная стенокардия нагрузки, хроническая сердечная недостаточность (NYHA I-III функциональный класс), кардиомиопатия, функциональные нарушения деятельности сердца и сосудистой системы;
- острые и хронические ишемические нарушения мозгового кровообращения;
- пониженная работоспособность, физическое и психоэмоциональное перенапряжение;
- в период выздоровления после цереброваскулярных нарушений, травм головы и энцефалита.
Противопоказания.
- Повышенная чувствительность к мельдонию и/или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства;
- повышение внутричерепного давления (при нарушении венозного оттока, внутричерепных опухолях);
- тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность (нет достаточных данных о безопасности применения).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Мельдоний можно применять вместе с нитратами пролонгированного действия и другими антиангинальными средствами (стабильная стенокардия нагрузки), сердечными гликозидами и диуретическими препаратами (сердечная недостаточность). Также его можно комбинировать с антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмическими средствами и другими препаратами, улучшающими микроциркуляцию.
Мельдоний может усиливать действие препаратов, содержащих глицерилтринитрат, нифедипин, бета-адреноблокаторы и другие гипотензивные средства и периферические вазодилататоры.
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, принимающих одновременно для уменьшения симптомов мельдоний и лизиноприл, выявлено позитивное действие комбинированной терапии (вазодилатация главных артерий, улучшение периферического кровообращения и качества жизни, уменьшение психического и физического стресса).
В результате одновременного применения препаратов железаи мельдония у пациентов с анемией, вызванной дефицитом железа, улучшался состав жирных кислот в эритроцитах.
При применении мельдония в комбинации с оротовой кислотой для устранения повреждений, вызванных ишемией/реперфузией, наблюдается дополнительный фармакологический эффект.
Мельдоний помогает устранить патологические изменения сердца, вызванные азидотимидином (АЗТ), и опосредованно воздействует на реакции окислительного стресса, вызванные АЗТ, которые приводят к дисфункции митохондрий. Применение мельдония в комбинации с азидотимидином или другими препаратами для лечения СПИДа имеет положительное влияние при лечении приобретенного иммунодефицита (СПИД).
В тесте утраты рефлекса равновесия, вызванной этанолом, мельдоний уменьшал продолжительность сна. Во время судорог, вызванных пентилентетразолом, установлено выраженное противосудорожное действие мельдония. В свою очередь, при применении перед терапией мельдонием альфа2-адреноблокатора йохимбина в дозе 2 мг/кг и ингибитора синтазы оксида азота (СОА) N-(G)-нитро-L-аргинина в дозе 10 мг/кг, полностью блокируется противосудорожное действие мельдония.
Передозировка мельдония может усилить кардиотоксичность, вызванную циклофосфамидом.
Дефицит карнитина, образующийся при применении мельдония, может усилить кардиотоксичность, вызванную ифосфамидом.
Мельдоний оказывает защитное действие в случае кардиотоксичности, вызванной индинавиром, и нейротоксичности, вызванной эфавирензом.
Нельзя применять вместе с другими препаратами, содержащими мельдоний, т. к. может увеличиться риск возникновения побочных реакций.
Особенности применения.
При применении лекарственного средства пациентам с нарушениями функции печени и/или почек легкой или средней степени тяжести в анамнезе следует быть осторожными (необходимо контролировать функции печени и/или почек).
Многолетний опыт лечения острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии в кардиологических отделениях показывает, что мельдоний не является препаратом первого ряда при остром коронарном синдроме.
И-за возможного развития возбуждающего эффекта препарат рекомендуется применять в первой половине дня.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Для оценки влияния мельдония на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и послеродовое развитие исследований на животных недостаточно. Потенциальный риск для людей неизвестен, поэтому мельдоний в период беременности противопоказан.
Кормление грудью.Доступные данные на животных свидетельствуют о проникновении мельдония в молоко матери. Неизвестно, проникает ли мельдоний в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев, поэтому во время кормления грудью мельдоний противопоказан.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследований для оценки влияния на способность управлять транспортом и обслуживать механизмы не проводили.
Способ применения и дозы.
Применять внутрь до или после еды. Капсулу проглатывают, запивая водой. В связи с возможным возбуждающим эффектом препарат рекомендуется применять в первой половине дня.
Взрослые
Заболевания сердца и кровеносной системы, нарушения мозгового кровообращения
Суточная доза составляет 500-1000 мг в сутки. Можно применить всю дозу за один приём или разделить ее на 2 раза. Максимальная суточная доза составляет 1000 мг.
Пониженная работоспособность, перенапряжение и период выздоровления
Суточная доза составляет 500 мг в сутки. Максимальная суточная доза составляет 500 мг.
Длительность курса лечения составляет 4-6 недель. Курс лечения можно повторить 2-3 раза в год.
Пожилые пациенты
Для пожилых пациентов с нарушениями функций печени и/или почек может возникнуть необходимость в уменьшении дозы мельдония.
Пациенты с нарушениями функций почек
Поскольку препарат выводится из организма почками, пациентам с нарушениями функции почек от легкой до средней степени тяжести следует применять меньшую дозу мельдония.
Пациенты с нарушениями функций печени
Пациентам с нарушениями функций печени от легкой до средней степени тяжести следует применять меньшую дозу мельдония.
Дети.
Отсутствуют данные про безопасность и эффективность применения мельдония детям (в возрасте до 18 лет), поэтому применение мельдония этой категорией пациентов противопоказано.
Передозировка.
Не сообщалось о случаях передозировки мельдония. Препарат малотоксичен и не вызывает угрожающих побочных эффектов.
При пониженном артериальном давлении возможны головные боли, головокружение, тахикардия, общая слабость.
Лечение симптоматическое. В случае тяжелой передозировки необходимо контролировать функции печени и почек.
Гемодиализ не имеет существенного значения при передозировке мельдония в связи с выраженным связыванием с белками крови.
Побочные реакции.
Побочные эффекты классифицированы по системам органов и частоте возникновения согласно MedDRA: часто (≥ 1/100 до < 1/10), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000).
Побочные эффекты, которые наблюдались в клинических исследованиях и в пострегистрационный период:
|
Со стороны иммунной системы |
|
|
Часто Редко |
Аллергические реакции* Повышенная чувствительность, включая аллергический дерматит, крапивница, ангионевротический отек, анафилактические реакции |
|
Со стороны психики |
|
|
Редко |
Возбуждение, чувство страха, навязчивые мысли, нарушения сна |
|
Со стороны нервной системы |
|
|
Часто Редко |
Головные боли* Парестезии, тремор, гипестезия, шум в ушах, вертиго, головокружение, нарушения походки, предобморочное состояние, обморок |
|
Со стороны сердца |
|
|
Редко |
Изменение ритма сердца, сердцебиение, тахикардия/синусовая тахикардия, фибрилляция предсердий, аритмия, ощущение дискомфорта в груди/боли в груди |
|
Со стороны кровеносной системы |
|
|
Редко |
Повышение/понижение артериального давления, гипертензивный криз, гиперемия, бледность кожных покровов |
|
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения |
|
|
Редко |
Воспаление в горле, кашель, диспноэ, апноэ |
|
Со стороны желудочно-кишечного тракта |
|
|
Часто Редко |
Диспепсия* Дисгевзия (металлический вкус во рту), потеря аппетита, тошнота, рвота, метеоризм, диарея, боли в животе |
|
Со стороны кожи и подкожных тканей |
|
|
Редко |
Высыпания, общие/макулезные/папулезные высыпания, зуд |
|
Со стороны скелетно-мышечной и сопутствующей системы |
|
|
Редко |
Боли в спине, мышечная слабость, мышечные спазмы |
|
Со стороны почек и мочевыводящей системы |
|
|
Редко |
Поллакиурия |
|
Общие нарушения и реакции в месте введения |
|
|
Редко |
Общая слабость, озноб, астения, отек, отек лица, отек ног, ощущение жара, ощущение холода, холодный пот |
|
Исследования |
|
|
Редко |
Отклонения в электрокардиограмме (ЭКГ), ускорение работы сердца, эозинофилия* |
* Побочные эффекты, которые наблюдались в ранее проведенных неконтролируемых клинических испытаниях.
В связи с применением мельдония сообщалось о боли в верхней части живота и мигрени.
Срок годности.4 года.
Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения.
Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка.
По 10 капсул в блистере; по 2 или 6 блистеров в пачке из картона.
Категория отпуска.
По рецепту.
Производитель.АО «Гриндекс».
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.
Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия.
Тел./факс: +371 67083205 / +371 67083505
Электронная почта: [email protected]
