І Н С Т Р У К Ц І Я
для медичного застосування препарату
ПЕГІНТРОН ® °
(PEGINTRON ® )
Склад:
діюча речовина: peginterferon-alfa-2b;
1 флакон препарату містить пегінтерферону альфа-2b - 50 мкг/0,5 мл, 80 мкг/0,5 мл, 100 мкг/0,5 мл, 120мкг/0,5 мл або 150 мкг/0,5 мл відповідно;
1 двокамерна шприц-ручка препарату містить пегінтерферону альфа-2b - 50 мкг/0,5 мл, 80 мкг/0,5 мл, 100 мкг/0,5 мл, 120мкг/0,5 мл або 150 мкг/0,5 мл відповідно;
допоміжні речовини: натрію гідрофосфат безводний, натрію дигідрофосфат дигідрат, сахароза, полісорбат 80;
розчинник - вода для ін'єкцій - 0,7 мл.
Лікарська форма. Порошок ліофілізований для розчину для ін'єкцій.
Фармакотерапевтична група. Імуностимулятори. Інтерферони. Код АТС L03A B10.
Клінічні характеристики.
Показання . Лікування хронічного гепатиту В та хронічного гепатиту С при відсутності декомпенсації захворювання печінки.
Гепатит С.
Дорослі хворі.
Лікування пацієнтів із хронічним гепатитом С при наявності HCV-РНК у сироватці крові, включаючи пацієнтів з компенсованим цирозом, у тому числі пацієнтів, інфікованих ВІЛ, з клінічно стабільним перебігом.
Комбінована терапія з рибавірином застосовується у:
- нелікованих пацієнтів, у тому числі пацієнтів, інфікованих ВІЛ, з клінічно стабільним перебігом;
- пацієнтів, у яких попередня комбінована терапія інтерфероном альфа (будь-яким непегільованим або пегільованим) та рибавірином або монотерапія інтерфероном альфа виявилася неефективною.
Монотерапія інтерфероном, включаючи ПегІнтрон, показана переважно у випадках непереносимості рибавірину або наявності протипоказань до його застосування.
Оптимальне лікування хронічного гепатиту С - комбінована терапія з рибавірином.
Діти від 3 років.
ПегІнтрон показаний у комбінації з рибавірином для лікування дітей від 3 років та підлітків з хронічним гепатитом С, не лікованим раніше, при відсутності декомпенсації печінки при наявності HCV-РНК. Але оскільки застосування комбінованої терапії сповільнює ріст дитини, який не завжди відновлюється після припинення терапії, рішення щодо застосування препарату слід приймати індивідуально.
Протипоказання.
Гіперчутливість до діючої речовини чи до будь-якого інтерферону або до будь-якої допоміжної речовини.
- В анамнезі - тяжка серцева патологія, включаючи нестабільні та неконтрольовані захворювання серцево-судинної системи протягом останніх 6 місяців.
- Важкі виснажливі захворювання.
- Хвороби щитовидної залози, за вийнятком тих, які контролюються традиційною терапією.
- Аутоімунний гепатит або аутоімунне захворювання в анамнезі.
- Захворювання печінки у стадії декомпенсації.
- Епілепсія та/або захворювання центральної нервової системи.
- Пацієнти, які мають вірусний гепатит С (ВГС) /ВІЛ з цирозом печінки и 6 балів за шкалою Чайльда-П'ю.
- В анамнезі психічні розлади, тяжкі депресії, суїцидальні думки та спроби самогубства.
Спосіб застосування та дози.
Хронічний гепатит В
Терапію ПегІнтроном має проводити лікар, з досвідом лікування хворих на гепатит В.
ПегІнтрон вводять підшкірно у дозі 1 або 1,5 мкг/кг маси тіла 1 раз на тиждень, протягом принаймні від 24 до 48 тижнів. Дозу підбирають з урахуванням передбачуваної ефективності та безпеки.
Маса тіла (кг) | 1 мкг/кг | 1,5 мкг/кг | ||
Доза флакона або картриджа | Прийом 1 раз на тиждень (мл) | Доза флакона або картриджа | Прийом 1 раз на тиждень (мл) | |
30-35 | 50 | 0,3 | 50 | 0,5 |
36-45 | 50 | 0,4 | 80 | 0,4 |
46-56 | 50 | 0,5 | 80 | 0,5 |
57-72 | 80 | 0,4 | 100 | 0,5 |
73-88 | 80 | 0,5 | 120 | 0,5 |
89-106 | 100 | 0,5 | 150 | 0,5 |
>106** | 120 | 0,5 | 150 | 0,5 |
** - Для хворих вагою понад 120 кг дозу необхідно вирахувати відповідно до ваги. |
Лікування більшими дозами та тривалішим курсом може бути необхідним пацієнтам, інфікованим генотипом С або D вірусу гепатиту В, які важче піддаються лікуванню.
Хронічний гепатит С
Терапію ПегІнтроном має проводити лікар з досвідом лікування хворих на гепатит С. Дозування дорослих хворих залежить від того, чи застосовується комбінація з рибавірином чи монотерапія. При призначенні комбінованої терапії слід керуватися також Інструкцією для медичного застосування Ребетолу (рибавірину).
Монотерапія. У якості монотерапії ПегІнтрону застосовується схема 0,5 або 1 мкг/кг/тиждень. Найменша доза флакона чи картриджа, що є в наявності, 50 мкг/0,5 мл; тому якщо хворому прописують 0,5 мкг/кг/тиждень або 1 мкг/кг, необхідно відрегулювати дозу за оббємом згідно з Таблицею 1.
Монотерапія препаратом PegIntron серед хворих з ко-інфекцією ВГC/ВІЛ не вивчалася.
Таблиця 1
Маса тіла (кг) | 0,5 мкг/кг | 1,0 мкг/кг | ||
Доза флакона або картриджа | Прийом 1 раз на тиждень (мл) | Доза флакона або картриджа | Прийом 1 раз на тиждень (мл) | |
30-35 | 50* | 0,15 | 50 | 0,3 |
36-45 | 50* | 0,2 | 50 | 0,4 |
46-56 | 50* | 0,25 | 50 | 0,5 |
57-72 | 50 | 0,3 | 80 | 0,4 |
73-88 | 50 | 0,4 | 80 | 0,5 |
89-106 | 50 | 0,5 | 100 | 0,5 |
106-120** | 80 | 0,4 | 120 | 0,5 |
* - Необхідно використовувати флакон. Мінімальна поставка для шприца-ручки 0,3 мл ** - Для хворих вагою понад 120 кг дозу необхідно вирахувати відповідно до ваги. |
Тривалість лікування. Для хворих, які демонструють вірусологічну відповідь на 12-му тижні, лікування необхідно продовжити як мінімум на додатковий тримісячний період (тобто загалом 6 місяців). Рішення про подовження терапії до одного року лікування має базуватися на прогностичних факторах (наприклад, генотип, вік більше 40 років, чоловіча стать, мостоподібний фіброз).
Комбінована терапія з рибавірином. ПегІнтрон застосовують підшкірно у дозі 1,5 мкг/кг 1 раз на тиждень. Необхідна доза рибавірину для комбінованої терапії розраховується залежно від маси тіла пацієнта. У таблиці 2 вказані дози ПегІнтрону залежно від маси тіла пацієнта і наведені відповідні найзручніis форми випуску препарату. Ребетол застосовують внутрішньо з їжею кожен день у 2 прийоми: вранці та ввечері (табл. 2).
Таблиця 2
Маса тіла (кг) | ПегІнтрон (у флаконах або шприц-ручках) | Ребетол капсули | ||
Форма випуску (мкг/0,5 мл) | Застосування 1 раз на тиждень (мл) | Загальна добова доза (мг) | Кількість капсул по 200 мг | |
< 40 | 50 | 0,5 | 800 | 4 (2 вранці, 2 вечері) |
40-50 | 80 | 0,4 | 800 | 4 (2 вранці, 2 вечері) |
51-64 | 80 | 0,5 | 800 | 4 (2 вранці, 2 вечері) |
65-75 | 100 | 0,5 | 1000 | 5 (2 вранці, 3 вечері)° |
76-80 | 120 | 0,5 | 1000 | 5 (2 вранці, 3 вечері)° |
81-85 | 120 | 0,5 | 1200 | 6 (3 вранці, 3 вечері)° |
86-105 | 150 | 0,5 | 1200 | 6 (3 вранці, 3 вечері)° |
> 105 | 150 | 0,5 | 1400 | 7 (3 вранці, 4 вечері) |
Тривалість лікування - Нелікованіпацієнти.
Передбачення стійкої вірусологічної відповіді. Хворі, інфіковані вірусом генотипу 1, які на 4-му або 12-му тижні не досягли стану, коли РНК ВГС не виявляється або не продемонстрували адекватної вірусологічної відповіді мають припинити лікування.
я Генотип 1
- Хворі, у яких РНК ВГС не виявляється на 12-му тижні лікування, мають продовжити лікування на додаткові 9 місяців (тобто загалом 48 тижнів).
- Хворі, у яких на 12 тижні лікування РНК ВГС виявляється, але на 2 log нижчому рівні порівняно з базовими показниками, мають пройти аналіз на 24-му тижні лікування, і якщо РНК ВГС не виявляється, вони мають продовжити повний курс лікування (тобто загалом 48 тижнів). Одначе, якщо на 24-му тижні лікування РНК ВГС все ще виявляється, варто припинити лікування.
- У підгрупі хворих з інфекцією генотипу 1 і низьким вірусним навантаженням (менше 600 000 МО/мл), які на 4-му тижні лікування мають негативний аналіз РНК ВГС і залишаються негативними на 24-му тижні, можуть або припинити лікування після цього 24-тижневого курсу, або продовжити лікування на наступні 24 тижні (тобто із загальним терміном лікування 48 тижнів). Одначе після курсу лікування, що триває 24 тижні, є більший ризик рецидиву, ніж після курсу лікування тривалістю 48 тижнів.
в Генотипи 2 та 3
Для всіх хворих рекомендується курс лікування 24 тижні, окрім хворих, які, окрім вірусу гепатиту С мають ще й ВІЛ (HCV/HIV), для яких рекомендується 48 тижнів лікування.
я Генотип 4
Взагалі хворі, інфіковані генотипом 4, вважаються більш важкими для лікування, а обмежені дані досліджень (n=3D66) вказують на те, що їхнє лікування за тривалістю є подібним до лікування хворих з генотипом 1.
Ко-інфекція ВІЛ та вірусом гепатиту С
Тривалість лікування становить 48 тижнів незалежно від генотипу.
Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді: рання вірусологічна відповідь на 12-му тижні лікування (зниження вірусологічного навантаження на 2 log або рівень HCV-РНК нижче рівня визначення) є прогностичним фактором щодо розвитку стійкої вірусологічної відповіді. У групі негативного прогнозу (пацієнти, які не продемонстрували ранню вірусологічну відповідь) 99 % пацієнтів не отримали стійкої вірусологічної відповіді при застосуванні комбінованої терапії ПегІнтроном/Ребетолом. У групі позитивного прогнозу (пацієнти, які продемонстрували ранню вірусологічну відповідь) 50 % пацієнтів отримали стійку вірусологічну відповідь при застосуванні комбінованої терапії.
Тривалість лікування при неефективності попередньої терапії (пацієнти з рецидивом або пацієнти, які не відповіли на лікування)
Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді: всі пацієнти з рецидивом або пацієнти, які не відповіли на лікування, незалежно від генотипу, в яких на 12-му тижні лікування рівень HCV-РНК в сироватці крові знаходиться нижче рівня визначення, терапію слід продовжувати наступні 9 місяців (48 тижнів). У пацієнтів, у яких не отримано вірусологічної відповіді на 12-му тижні лікування, ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді дуже низька.
- Діти від 3 років
Рекомендована доза для лікування дітей та підлітків - 60 мкг/м2/тиждень підшкірно у комбінації з Ребетолом 15 мг/кг/день перорально, розподілена на 2 рази (вранці та ввечері). Також рекомендовано перервати лікування, якщо на 12-му тижні рівень HCV-РНК буде знижено менше 2 log10 порівняно з рівнем до лікування або виявлення HCV-РНК на 24-му тижні лікування.
Тривалість лікування
Генотип 1
Рекомендована тривалість - 48 тижнів. Екстраполюючи клінічні дані щодо комбінованої терапії зі стандартною схемою з інтерфероном у дітей (негативне значення передбачення для інтерферону альфа-2b та рибавірину - 96 %), можна зробити висновок, що хворі, які не змогли досягти вірусологічної відповіді на 12-му тижні, навряд чи зможуть досягти стійкої вірусологічної відповіді. Тому рекомендується, щоб діти та підлітки, які отримують комбінацію ПегІнтрону з рибавірином, припиняли лікування, якщо на 12-му тижні їхня РНК ВГС падає менше ніж на 2 log10 порівняно з попереднім лікуванням або РНК ВГС виявляється на 24-му тижні лікування.
Генотип 2-3
Рекомендована тривалість лікування - 24 тижні.
Генотип 4
Тільки 5 дітей та підлітків з генотипом 4 були включені у клінічні дослідження. Рекомендована тривалість лікування - 48 тижнів. Також рекомендовано перервати лікування, якщо на 12-му тижні рівень HCV-РНК буде знижено менше 2 log10 порівняно з рівнем до лікування або виявлення HCV-РНК на 24-му тижні лікування.
Модифікація дози для всіх пацієнтів
Якщо під час лікування ПегІнтроном або ПегІнтроном у комбінації з Ребетолом спостерігаються тяжкі небажані явища або погіршення лабораторних показників, рекомендовано корекцію доз препаратів або припинення терапії до зникнення небажаних ефектів (табл. 3а і 3б).
Зниження доз у рамках комбінованої терапії ПегІнтрон у комбінації з Ребетолом здійснюється в два етапи від початкової дози 1,5 мкг/кг/тиждень до 1 мкг/кг/тиждень, потім, у разі необхідності, 0,5 мкг/кг/тиждень. Зниження дози ПегІнтрону у діток та підлітків також здійснюється в два етапи зі стартової дози 60 мкг/м2/тиждень до 40 мкг/м2/тиждень, потім до 20 мкг/м2/тиждень, якщо необхідно. Для пацієнтів, які отримують монотерапію ПегІнтроном, треба ознайомитись із Таблицею 3а, де надані рекомендації щодо модифікації дози при монотерапії ПегІнтроном. Наведені нижче рекомендації щодо модифікації дози на основі лабораторних показників були розроблені у рамках клінічних досліджень (див. таблицу 3а "Рекомендації щодо модифікації дози під час монотерапії ПегІнтроном" та таблицю 3б "Рекомендації щодо модифікації дози при комбінованій терапії").
Таблиця 3а Рекомендації щодо модифікації дози під час монотерапії ПегІнтроном | ||
Лабораторні показники | Зниження дози ПегІнтрону до половини терапевтичної дози, якщо: | Припинення прийому ПегІнтрону, якщо: |
Число нейтрофілів | < 0,75 х 109/л | < 0,5 х 109/л |
Число тромбоцитів | < 50 х 109/л | < 25 х 109/л |
Таблиця 3бРекомендації щодо модифікації дози під час комбінованої терапії | |||
Лабораторні показники | Зниження дози тільки Ребетолу див примітки 1, якщо: | Зниження дози тільки ПегІнтрону див примітки 1, якщо: | Припинення прийому і Ребетолу, і ПегІнтрону, якщо: |
Вміст гемоглобіну | < 100 г/л | - | < 85 г/л |
Вміст гемоглобіну у пацієнтів із захворюваннями серця в стадії компенсації | Вміст гемоглобіну зменшився на ³ 20 г/л протягом будь-яких 4 тижнів під час лікування (постійне застосування зниженої дози) | < 120 г/л через 4тижні після зниження дози | |
Число лейкоцитів | - | < 1,5 х 109/л | < 1,0 х 109/л |
Число нейтрофілів | - | < 0,75 х 109/л | < 0,5 х 109/л |
Число тромбоцитів | - | < 50 х 109/л (дорослі) < 70 x 109/л (діти та підлітки) | < 25 х 109/л (дорослі) < 50 x 109/л (діти та підлітки) |
Вміст прямого білірубіну | - | - | 2,5 х ВМН** (> 12,75 ммоль/л) |
Вміст непрямого білірубіну | > 5 мг/дл (>85,5 ммоль/л) | - | > 4 мг/дл (>68,4 ммоль/л) більше 4тижнів |
Вміст креатиніну | - | - | > 2,0 мг/дл (> 176,8 мкмоль/л) |
АЛТ/АСТ | - | - | 2 х значення початкового рівня > 10 х ВМН* |
*ВМН - верхня межа норми |
Примітки 1: 1-е зниження дози Ребетолу на 200 мг/день (за вийнятком пацієнтів, які приймають 1400 мг, для яких необхідне зниження дози на 400 мг/день).
У разі необхідності, друге зниження дози Ребетолу проводять ще на 200 мг/день. Хворі, чия доза рибавірину знижена до 600 мг в день, отримують 1 капсулу 200 мг вранці та 2 капсули 200мг ввечері.
У дітей та підлітків перше зниження дози Ребетолу - 12 мг/кг/день, друге зниження дози Ребетолу® - 8 мг/кг/день
Примітки 2: перше зниження дози ПегІнтрона до 1 мкг/кг/тиждень. У разі необхідності друге зниження дози ПегІнтрону проводять до 0,5 мкг/кг/тиждень.
У дітей та підлітків перше зниження дози ПегІнтрону - до 40 мкг/ м2/тиждень, друге зниження дози ПегІнтрону - 20 мкг/м2/тиждень.
Зниження дози препарату ПегІнтрон у дорослих може бути здійснене зниженням прописаного оббєму або використанням упаковки меншого дозування, як показано у Таблиці 2b. Зниження дози препарату ПегІнтрон у дітей та підлітків при потребі виконується зміною рекомендованої дози двохетапним методом від початкової дози 60 мкг/м2/тиждень до 40 мкг/м2/тиждень, а потім до 20 мкг/м2/тиждень.
Таблиця 2b. Двохетапне зниження доз Пегінтрону у комбінованій терапії у дорослих | |||||||
Перше зниження дози Пегінтрону до 1 мкг/кг | Друге зниження дози Пегінтрону до 0,5 мкг/кг | ||||||
Маса тіла,кг | Доза випуску | Кількість , що вводиться | Оббєм, що вводиться | Маса тіла,кг | Доза випуску | Кількіст ь , що вводиться | Оббєм, що вводиться |
< 40 | 50 мкг на 0,5 мл | 35 | 0,35 | < 40 | 50 мкг на 0,5 мл* | 20 | 0,2 |
40-50 | 45 | 0,45 | 40-50 | 25 | 0,25 | ||
51-64 | 80 мкг на 0,5 мл | 56 | 0,35 | 51-64 | 50 мкг на 0,5 мл | 30 | 0,3 |
65-75 | 72 | 0,45 | 65-75 | 35 | 0,35 | ||
76-85 | 80 | 0,5 | 76-85 | 45 | 0,45 | ||
86-105 | 120 мкг на 0,5 мл | 96 | 0,4 | 86-105 | 50 | 0,5 | |
>105 | 108 | 0,45 | >105 | 80 мкг на 0,5 мл | 64 | 0,4 |
* Слід використовувати флакон. Мінімальне дозування для шприца-ручки - 0,3 мл.
Зниження дози для дорослих, які застосовують монотерапію ПегІнтрону 0,5 мкг/кг, має здійснюватися зниженням прописаного оббєму на половину дози. У разі необхідності має бути використаний флакон 50 мкг/0,5 мл, тому що картридж шприца-ручки може забезпечити лише 0,3 мл.
Для дорослих, які застосовують монотерапію препарату 1 мкг/кг, зниження дози може здійснюватися зниженням прописаного оббєму на половину дози або використанням форми випуску меншої дози, як показано у Таблиці 3b.
Таблиця 3b. Зниження дози Пегінтрону для схеми монотерапії 1 мкг/кг у дорослих | ||||||
Маса тіла, кг | Цільова знижена доза, мкг | Доза флакона або картриджа (мкг/0,5 мл) | Прийом раз на тиждень(мл) | Кількість, що постачається(мкг) | ||
30-35 | 15 | 50* | 0,15 | 15 | ||
36-45 | 20 | 50* | 0,20 | 20 | ||
46-56 | 25 | 50* | 0,25 | 25 | ||
57-72 | 32 | 50 | 0,3 | 30 | ||
73-89 | 40 | 50 | 0,4 | 40 | ||
90-106 | 50 | 50 | 0,5 | 50 | ||
> 106 | 60 | 80 | 0,4 | 64 | ||
* Слід використовувати флакон. Мінімальне дозування для шприца-ручки - 0,3 мл. | ||||||
Застосування при нирковій недостатності
Монотерапія
Хворим із нирковою недостатністю середнього та тяжкого ступенів тяжкості ПегІнтрон слід застосовувати з обережністю. Для хворих із порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) початкову дозу ПегІнтрону необхідно зменшити на 25 %. Для хворих із порушенням функції нирок тяжкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) початкова доза препарату має бути зниженою на 50 %. Дані про застосування препарату хворими з кліренсом креатиніну менше 15 мл/хв відсутні. Необхідно пильно контролювати стан хворих із нирковою недостатністю тяжкого ступеня, які знаходяться на гемодіалізі. Якщо під час лікування функція нирок погіршується, терапію препаратом слід припинити.
Комбінована терапія
Для хворих з кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв не можна застосовувати терапію препаратом ПегІнтрон у комбінації з рибавірином (див. інструкцію на Ребетол). З огляду на розвиток анемії пацієнти з порушенням функції нирок, які приймають комбіновану терапію, підлягають більш ретельному контролю.
Застосування при печінковій недостатності
Оскільки безпека та ефективність терапії хворим з тяжкими порушеннями функції печінки не досліджувалися, препарат на слід застосовувати таким хворим.
Застосування хворими літнього віку (у 65 років)
Не існує очевидного впливу на фармакокінетику ПегІнтрону, поввязаного з віком. Дані про застосування одноразової дози препарату літнім хворим не дають підстав для зміни дозування.
Побічні реакції .Дорослі
Найпоширенішими побічними реакціями, поввязаними з лікуванням, про які повідомлялося під час клінічних випробувань препарату ПегІнтрон у комбінації з рибавірином серед дорослих, а спостерігалися вони більш ніж у половини досліджуваних хворих, були слабкість, головний біль та реакція у місці іннєкції. Додаткові побічні реакції, які спостерігалися у 25 % хворих, включали нудоту, озноб, безсоння, анемію, лихоманку, міалгію, слабкість, біль, алопецію, анорексію, зниження ваги, депресію, висип і подразнення. Більшість побічних реакцій мали легкий чи середній ступінь тяжкості та не потребували для їх усунення зміни доз або припинення терапії. Слабкість, алопеція, свербіж, нудота, анорексія, втрата ваги, подразнення та безсоння траплялися значно рідше у хворих, які проходили монотерапію препаратом, ніж у тих, до кого застосовували комбіновану терапію (див. Таблицю 4).
Далі наведені побічні реакції, поввязані з лікуванням, про які повідомлялося у клінічних випробуваннях або у період нагляду після виходу на ринок, у хворих, які отримували монотерапію та комбіновану терапію ПегІнтроном з рибавірином. Ці реакції викладені у таблицііз зазначенням частоти: дуже поширені (і1/10); поширені (від д1/100 до <1/10); непоширені (від д1/1000 до <1/100); рідкі (від д1/10 000 до <1/1000); дуже рідкі (<1/10 000); невідомо (не можна встановити з наявних даних).
У кожній групі побічні ефекти представлені у порядку зменшення ступеня тяжкості.
Таблиця 4. Побічні реакції у хворих, яких лікували пегінтерфероном альфа-2b, включаючи монотерапію та комбіновану терапію з рибавірин ом , про які повідомлялося у клінічних випробуваннях та після виходу на ринок | |
Інфекції та інвазії | |
Дуже поширені | Вірусна інфекція*, фарингіт* |
Поширені | Бактеріальна інфекція (включаючи сепсис), грибкова інфекція, грип, інфекція верхніх дихальних шляхів, бронхіт, простий герпес, синусит, отит, риніт |
Непоширені | Інфекція у місці іннєкції, інфекція нижніх дихальних шляхів |
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи | |
Дуже поширені | Анемія, нейтропенія |
Поширені | Гемолітична анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфаденопатія |
Дуже рідкі | Апластична анемія |
Невідомо | Еритроцитарна аплазія |
Порушення з боку імунної системи | |
Непоширені | Реакції гіперчутливості на прийом лікарських засобів |
Рідкі | Саркоїдоз |
Невідомо | Гострі реакції гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк, анафілаксію, анафілактичні реакції, включаючи анафілактичний шок, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, системний червоний вовчак, бронхоспазм |
Ендокринні порушення | |
Поширені | Порушення функції щитовидної залози |
Порушення обміну речовин | |
Дуже поширені | Анорексія |
Поширені | Гіпокальціємія, гіперурикемія, зневоднення, підвищений апетит |
Непоширені | Цукровий діабет, гіпертригліцеридемія |
Рідкі | Діабетичний кето ацидоз |
Психі чні порушення | |
Дуже поширені | Депресія, тривога*, емоційна лабільність*, зниження концентрації уваги, безсоння |
Поширені | Агресія, хвилювання, гнів, зміна настрою, неадекватна поведінка, нервозність, порушення сну, зниження лібідо, апатія, кошмари, плач |
Непоширені | Суїцид, спроба самогубства, суїцидальна готовність, психоз, галюцинації, паніка |
Рідкі | Біполярні розлади |
Невідомо | Манія, гоміцидальні думки |
Порушення з боку нервової системи | |
Дуже поширені | Головний біль, запаморочення |
Поширені | Амнезія, погіршення паммяті, непритомність, мігрень, атаксія, сплутаність свідомості, невралгія, парестезія, гіпестезія, гіперестезія, гіпертонія, сонливість, порушення уваги, тремор, порушення смаку |
Непоширені | Нейропатія, периферична нейропатія |
Рідкі | Конвульсії |
Дуже рідкі | Цереброваскулярна кровотеча, цереброваскулярна ішемія, енцефалопатія |
Невідомо | Параліч лицьового нерва, мононейропатія |
Порушення з боку органів зору | |
Поширені | Порушення зору, нечіткість зору, фоточутливість, коннюнктивіт, подразнення очей, лакримальні розлади, біль в очах, сухість очей |
Непоширені | Патологічні зміни у сітківці (ексудативні випоти) |
Рідкі | Втрата гостроти зору або поля зору, кровотеча сітківки, ретинопатія, оклюзія артерії сітківки, оклюзія вени сітківки, неврит зорового нерва, набряк диска зорового нерва, набряк макули |
Порушення з боку органів слуху | |
Поширені | Порушення/втрата слуху, шум у вухах, запаморочення |
Непоширені | Біль в вухах |
Порушення з боку серця | |
Поширені | Прискорене серцебиття, тахікардія |
Непоширені | Інфаркт міокарда |
Рідкі | Застійна серцева недостатність, кардіоміопатія, аритмія, перикардит |
Дуже рідкі | Серцева ішемія |
Невідомо | Ексудативний перикардит |
Васкулярні порушення | |
Поширені | Гіпотензія, гіпертензія, почервоніння обличчя |
Рідкі | Васкуліт |
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення | |
Дуже поширені | Диспное*, кашель* |
Поширені | Дисфонія, носові кровотечі, порушення дихання, мокротиння в дихальних шляхах, мокротиння в пазухах, закладеність носа, нежить, підвищена секреція верхніх дихальних шляхів, біль у горлі |
Дуже рідкі | Інтерстиціальне захворювання легенів |
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту | |
Дуже поширені | Блювання*, нудота, біль у животі, діарея, сухість у роті* |
Поширені | Диспепсія, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, стоматит, виразки у ротовій порожнині, глосодинія, кровотеча ясен, запор, метеоризм, геморой, хейліт, здуття живота, гінгівіт, глосит, дентальні порушення |
Непоширені | Панкреатит, біль у роті |
Рідкі | Коліт ішемічний |
Дуже рідкі | Коліт виразковий |
Гепатобіліарні порушення | |
Поширені | Гіпербілірубінемія, гепатомегалія |
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини | |
Дуже поширені | Алопеція, свербіж*, сухість шкіри*, висип*, |
Поширені | Псоріаз, реакція фоточутливості, макуло-папульозний висип, дерматит, еритематозний висип, екзема, нічне потіння, пітливість, вугри, фурункули, еритема, кропиввянка, зміна текстури волосся, захворювання нігтів |
Рідкі | Шкірний саркоїдоз |
Дуже рідкі | Синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема |
Порушення з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини | |
Дуже поширені | Міалгія, артралгія, скелетно-ммязовий біль |
Поширені | Артрит, біль у спині, судоми ммязів, біль у кінцівках |
Непоширені | Біль у кістках, слабкість ммязів |
Рідкі | Рабдоміоліз, міозит, ревматоїдний артрит |
Порушення з боку нирок та сечовидільних шляхів | |
Поширені | Часте сечовипускання, поліурія, зміни у показниках сечі |
Рідкі | Ниркова дисфункція, ниркова недостатність |
Порушення з боку статевої системи та молочних залоз | |
Поширені | Аменорея, масталгія, менорагія, менструальні розлади, розлади яєчників, вагінальні розлади, сексуальна дисфункція, простатит, еректильна дисфункція |
Загальні порушення та стани місця введення | |
Дуже поширені | Реакція у місці іннєкції*, запалення місця іннєкції, слабкість, астенія, дратівливість, озноб, лихоманка, грипоподібні симптоми, біль |
Поширені | Біль у грудях, неприємне відчуття у грудях, біль у місці іннєкції, нездужання, набряк обличчя, периферичний набряк, ненормальне відчуття, спрага |
Рідкі | Некроз у місці іннєкції |
Обстеження | |
Дуже поширені | Втрата ваги |
* Ці побічні реакції були поширеними (від д1/100 до <1/10) під час клінічних випробувань у хворих, які проходили монотерапію препаратом ПегІнтрон.
Побічні ефекти, поввязані з серцево-судинною системою, зокрема аритмія, вочевидь співвідносяться головним чином до захворювань серцево-судинної системи, яке вже було й раніше із попереднім лікуванням кардіотоксичними засобами. Кардіоміопатія, яка може бути зворотною після припинення терапії інтерфероном альфа, рідко ззявлялася у пацієнтів, які раніше не мали серцевих захворювань.
Лабораторні показники хворих з ко-інфекією ВГС-ВІЛ
Хоча гематологічна токсичність (нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія) трапляється частіше у хворих з ко-інфекією ВГС-ВІЛ, у більшості випадків можна обійтися корегуванням дози, і в рідких випадках необхідне припинення терапії.
Діти
Взагалі профіль небажаних реакцій у дітей та підлітків був подібний до профілю, який спостерігається у дорослих, хоча спостерігалася специфічна для дітей проблема - гальмування росту, зворотність якого не є доведеною. Під час лікування дуже поширеними були втрата ваги та гальмування росту.
Далі наведені побічні реакції, поввязані з лікуванням, про які повідомлялося у клінічних випробуваннях серед дітей та підлітків, яким застосовували комбіновану терапію. Ці реакції викладені в Таблиці 5 із зазначенням частоти: дуже поширені (і1/10); поширені (від д1/100 до <1/10); непоширені (від д1/1000 до <1/100); рідкі (від д1/10 000 до <1/1000); дуже рідкі (<1/10 000); невідомо (не можна встановити з наявних даних).
У кожній частотній групі побічні ефекти представлені у порядку зменшення ступеня тяжкості.
Таблиця 5. Дуже поширені, поширені та непоширені побічні реакції під час клінічних випробувань у дітей та підлітків, які отримують комбіновану терапію | |
Інфекції та інвазії | |
Поширені | Грибкова інфекція, грип, herpes labialis, отит, фарингіт стрептококовий, назофарингіт, синусит |
Непоширені | Пневмонія, аскаридоз, ентеробіоз, herpes zoster, целюліт, інфекція сечових шляхів, гастроентерит |
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи | |
Дуже поширені | Анемія, лейкопенія, нейтропенія |
Поширені | Тромбоцитопенія, лімфаденопатія |
Ендокринні порушення | |
Поширені | Гіпотиреоїдизм |
Порушення обміну речовин | |
Дуже поширені | Анорексія, зниження апетиту |
Психіатричні порушення | |
Поширені | Суїцидальна готовність§, спроба самогубства§, депресія, агресія, лабільність афекту, гнів, збудження, тривога, зміна настрою, неспокій, нервозність, безсоння |
Непоширені | Зміни поведінки, пригнічений стан, емоційний розлад, страх, кошмари |
Порушення з боку нервової системи | |
Дуже поширені | Головний біль, запаморочення |
Поширені | Зміни смаку, непритомність, порушення уваги, сонливість, розлади сну |
Непоширені | Невралгія, летаргія, парестезія, гіпестезія, психомоторна гіперактивність, тремор |
Порушення з боку органів зору | |
Поширені | Біль в очах |
Непоширені | Кровотеча кон'юнктиви, свербіж очей, кератит, нечіткість зору, світлочутливість |
Порушення з боку органів слуху | |
Поширені | Запаморочення |
Порушення з боку серця | |
Поширені | Тахікардія, пальпітація |
Васкулярні порушення | |
Поширені | Почервоніння обличчя |
Непоширені | Гіпотензія, блідість |
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення | |
Поширені | Кашель, носові кровотечі, біль у горлі |
Непоширені | Хрипи, дискомфорт у носі, ринорея |
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту | |
Дуже поширені | Біль у животі, біль у верхній ділянці живота, блювання, нудота |
Поширені | Діарея, афтозний стоматит, хейлоз, виразки у ротовій порожнині, дискомфорт у шлунку, біль у роті |
Непоширені | Диспепсія, гінгівіт |
Гепатобіліарні порушення | |
Непоширені | Гепатомегалія |
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини | |
Дуже поширені | Алопеція, сухість шкіри |
Поширені | Свербіж, висип, еритематозний висип, екзема, акне, еритема |
Непоширені | Реакція фоточутливості, макуло-папульозний висип, ексфоліація шкіри, порушення пігментації, дерматит атопічний, знебарвлення шкіри |
Порушення з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини | |
Дуже поширені | Міалгія, артралгія |
Поширені | Cкелетно-ммязовий біль, біль у кінцівках, біль у спині |
Непоширені | Контрактура ммязів, ммязові судоми |
Порушення з боку нирок та сечовидільних шляхів | |
Непоширені | Протеїнурія |
Порушення з боку статевої системи та молочних залоз | |
Непоширені | Дисменорея |
Загальні порушення та стани місця введення | |
Дуже поширені | Еритема у місці іннєкції, слабкість, лихоманка, озноб, грипоподібні симптоми, астенія, біль, нездужання, дратівливість |
Поширені | Реакція у місці іннєкції, свербіж у місці іннєкції, висип у місці іннєкції, сухість у місці іннєкції, біль у місці іннєкції, відчуття холоду |
Непоширені | Біль у грудях, неприємне відчуття в грудях, болі у ділянці обличчя |
Обстеження | |
Дуже поширені | Зниження швидкості росту (зниження росту та/або ваги для свого віку) |
Поширені | Підвищення рівня тиреоїдстимулюючого гормону в крові, підвищення рівня тиреоглобуліну |
Непоширені | Антитироїдні антитіла в крові |
Травми та отруєння | |
Непоширені | Контузія |
§ Дія класу препаратів, які містять інтерферон альфа - повідомлення про стандартну терапію у дорослих і дітей; з препаратом ПегІнтрон - у дорослих.
Передозування.Є повідомлення про перевищення рекомендованої дози в 10,5 раза. Максимальна щоденна доза була 1200 мкг/день. Взагалі побічні ефекти, які спостерігалися у випадках передозування при застосуванні препарату ПегІнтрон, відповідають відомому профілю безпеки. Стандартні методи прискорення виведення лікарського препарату, наприклад, діаліз, не проявили ефективності. Спеціального антидоту для ПегІнтрону немає - тому у випадках передозування рекомендується лікування відповідно до симптомів та ретельне обстеження хворого.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність та лактація. Монотерапія. Оскільки виявлено, що інтерферон альфа-2b має абортивну дію у приматів, ймовірно, ПегІнтрон також може спричиняти таку дію.
Інформації щодо виділення компонентів цього препарату у грудне молоко немає. Через вірогідність небажаних реакцій у немовлят перед початком лікування годування груддю слід припинити.
При комбінованій терапії з рибавірином ПегІнтрон з рибавірином рекомендуються до прийому жінками у фертильний період лише в тому випадку, якщо під час лікування та протягом 4місяців після завершення лікування, вони користуються ефективними протизаплідними засобами. Хворим чоловікам та їхнім партнеркам необхідно обом застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування та протягом 7 місяців після завершення лікування. При застосуванні під час вагітності рибавірин викликає серйозні вроджені дефекти, тому лікування рибавірином вагітним жінкам протипоказане.
Діти. ПегІнтрон показаний у комбінації з рибавірином для лікування дітей віком від 3 років з хронічним гепатитом С, не лікованим раніше, при відсутності декомпенсації печінки, при наявності HCV-РНК. Але оскільки застосування комбінованої терапії сповільнює ріст дитини, який не завжди відновлюється після припинення терапії, рішення щодо застосування препарату має прийматися індивідуально.
Особливості застосування.
Введення.ПегІнтрон у шприц-ручках. Ліофілізований порошок та розчинник містяться у двокамерному картриджі шприц-ручки. При активації картриджа порошок розчиняється розчинником, який додається, і для введення використовується до 0,5 мл отриманого розчину. Повна інструкція для приготування та введення препарату наведена у Додатку до інструкції.
ПегІнтрон у флаконах. До розчинення ПегІнтрон, ліофілізований порошок, має вигляд білого або майже білого тіла у формі цілої таблетки, або у шматочках, або як білий (майже білий) порошок. Порошкоподібний вміст флакона розчиняють 0,7 мл води для іннєкцій і для введення використовують до 0,5 мл розчину.
За допомогою стерильного шприца 0,7 мл води для іннєкцій ПОВІЛЬНО вводять у флакон з ПегІнтроном, направляючи потік рідини на скляну стінку флакона. Найкраще не спрямовувати потік прямо на біле тіло або порошок та не вводити рідину швидко, бо це спричиняє появу значної кількості бульбашок. Протягом кількох хвилин розчин може бути каламутним або пінистим. Обережно перевертати флакон вверх-вниз до повного розчинення порошку. Не струшувати, тільки легко перевертайте флакон. Після цього вміст має повністю розчинитися. Після закінчення розчинення та після того, як усі бульбашки піднімуться на поверхню, розчин має стати прозорим з тонким кільцем дрібних бульбашок по верхньому краю. Необхідну дозу набирають стерильними шприцом та голкою.
При самостійному виконанні іннєкцій слід повідомити пацієнта щодо необхідності зміни місця іннєкції при кожному введенні препарату.
У процесі приготування розчину з порошку ПегІнтрону як у шприц-ручці, так і у флаконі втрачається невелика кількість оббєму при заборі та введенні дози. Однак кожна упаковка містить надлишок розчинника і порошку, щоб забезпечити введення точної дози, вказаної на упаковці, тобто в 0,5 мл розчину. Вказана на упаковці доза буде міститися в 0,5 мл готового розчину: 50 мкг в 0,5 мл, 80 мкг в 0,5 мл, 100 мкг в 0,5 мл, 120 мкг в 0,5 мл, 150 мкг в 0,5 мл.
Як і будь-які інші препарати для парентерального застосування, готовий розчин необхідно оглянути перед введенням. Розчин має бути прозорим, безбарвним та не містити сторонніх включень, зверху може бути невелике кільце маленьких бульбашок. У разі зміни кольору розчину використовувати його не варто. Залишки розчину необхідно вилити.
ПегІнтрон не слід змішувати з іншими іннєкційними препаратами.
Порушення психіки і центральної нервової системи (ЦНС). Пацієнти з симптомами або з анамнезом тяжкого психічного стану. Тяжкі стани, поввязані з ЦНС, зокрема депресія, суїцидальна готовність та спроба самогубства, спостерігалися у деяких пацієнтів під час терапії, і навіть після припинення лікування, головним чином протягом 6-місячного періоду спостереження. За хворими слід уважно стежити, виявляючи будь-які ознаки чи симптоми психічних розладів. При появі таких симптомів лікар, який робить призначення, повинен мати на увазі потенційну серйозність цих небажаних ефектів і розглянути необхідність адекватної терапії. Якщо психіатричні симптоми зберігаються або погіршуються чи визначається суїцидальна готовність, рекомендується припинити лікування препаратом ПегІнтрон і стежити за пацієнтом, а у разі потреби вдатися до психіатричного втручання.
Застосування ПегІнтрону дітям та підліткам з тяжкими психіатричними станами в наявності чи в анамнезі протипоказане.
Хворі з тяжкими психіатричними станами в наявності чи в анамнезі або з розладами через вживання психоактивних речовин. Лікування інтерфероном може бути поввязане з загостренням симптомів психіатричних розладів у пацієнтів, інфікованих вірусним гепатитом С (ВГС) із супутніми психіатричними розладами чи розладами через вживання психоактивних речовин. Якщо у випадках з психіатричними станами в наявності чи в анамнезі чи розладами через вживання психоактивних речовин лікування інтерфероном розглядається як необхідне, для досягнення успішного дотримання лікування інтерферонами, адекватного лікування психіатричних симптомів та вживання психоактивних речовин рекомендується стратегія індивідуального обстеження та/або контроль нейропсихіатричних симптомів та психоактивних речовин.
Застосування дітям. Оскільки комбінована терапія викликає пригнічення росту, який не завжди відновлюється після припинення, ризик застосування препарату дітям має бути добре зважений. Щоб зменшити ризик гальмування росту, коли є можливість, лікування дитини слід розпочинати після пубертатного віку. Даних щодо впливу препарату на статеву функцію немає.
Серцево-судинна система. Як і при лікуванні інтерфероном альфа, пацієнти, які страждають чи страждали на застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда та/або аритмію, мають бути під постійним наглядом лікаря. У пацієнтів із захворюваннями серця перед початком і під час лікування рекомендується проводити електрокардіографію. Аритмії (в основному надшлуночкові), як правило, піддаються звичайній терапії, але можуть вимагати припинення терапії ПегІнтроном.
Гіперчутливість негайного типу. У поодиноких випадках терапія інтерфероном альфа-2b ускладнювалася реакціями гіперчутливості негайного типу (наприклад, кропив'янкою, ангіоневротичним набряком, бронхоспазмом, анафілаксією). З появою таких реакцій на фоні введення ПегІнтрону слід припинити лікування і негайно призначити адекватну симптоматичну терапію. Транзиторні висипи не вимагають припинення лікування.
Відторгнення пересаджених печінки/нирок. Безпека та ефективність застосування моно- або комбінованої терапії ПегІнтрону з рибавірином для лікуванням гепатиту С у пацієнтів з пересадженими печінкою або іншими органами не були досліджені. Попередні дані вказують на можливий зввязок підвищеної частоти відторгнення пересаджених нирок з терапією інтерфероном альфа. Описані випадки реакцій відторгнення пересадженої печінки, але причинний зввязок з терапією інтерфероном альфа не був встановлений.
Порушення функції печінки. Лікування необхідно перервати при появі коагуляційних маркерів, які вказують про декомпенсацію функції печінки.
Гарячка.Хоча гарячка може спостерігатися у межах грипоподібного синдрому, що часто реєструють при лікуванні інтерфероном, необхідно виключити інші причини стійкої гіпертермії.
Гідратація. У хворих, які одержують терапію ПегІнтроном, необхідно забезпечувати адекватну гідратацію, тому що у деяких пацієнтів спостерігалася артеріальна гіпотензія, пов'язана зі зменшенням оббєму рідини в організмі. У таких випадках може бути необхідною регідратація.
Зміни легень. Зрідка у хворих, які одержували інтерферон альфа, у легенях розвивалися інфільтрати, пневмоніти та пневмонії, у тому числі з фатальним кінцем. З появою гарячки, кашлю, задишки та інших респіраторних симптомів усім хворим варто проводити рентгенографію грудної клітки. У разі наявності інфільтратів на рентгенограмах чи ознак порушення функції легень потрібен постійний нагляд за хворими і при необхідності - відміна терапії. Негайне припинення терапії та лікування кортикостероїдами призводять до зникнення небажаних явищ з боку легень.
Аутоімунні захворювання.При лікуванні інтерфероном альфа відзначали появу аутоантитіл. Клінічні прояви аутоімунних захворювань при лікуванні інтерфероном, очевидно, частіше виникають у хворих, схильних до розвитку аутоімунних порушень, тому рішення щодо застосування препарату таким пацієнтам має прийматися після позитивної оцінки користь/ризик та ретельного обстеження хворих. У випадках виникнення синдрому Фогт-Коянги-Харада у пацієнтів з хронічним гепатитом С, які приймають інтерферон, антивірусну терапію слід відмінити, рекомендовані кортикостероїди.
Зміни з боку органів зору.У деяких випадках при лікуванні інтерфероном альфа розвивалися офтальмологічні порушення, у тому числі крововиливи в сітківку, вогнищеві зміни сітківки та обструкція артерії або вени сітківки (див. розділ 'Побічна дія'). Усім пацієнтам до початку терапії необхідно пройти офтальмологічне обстеження. Усім пацієнтам, які мають офтальмологічні скарги, у тому числі зниження гостроти зору чи обмеження полів зору, необхідно негайно провести повне офтальмологічне обстеження. Подібні небажані реакції з боку сітківки частіше виникають при наявності супутніх захворювань, тому хворим на цукровий діабет чи артеріальну гіпертензію рекомендується періодично проводити офтальмологічне обстеження під час терапії ПегІнтроном. Слід припинити терапію ПегІнтроном при появі нових або погіршенні наявних офтальмологічних порушень.
Зміни щитовидної залози.Нечасто у хворих на хронічний гепатит С, які одержували інтерферон альфа, розвивалися порушення функції щитовидної залози - гіпотиреоз чи гіпертиреоз. При появі симптомів порушення функції щитовидної залози на фоні лікування інтерфероном альфа необхідно визначати рівні ТТГ. При наявності порушення функції щитовидної залози лікування ПегІнтроном можна продовжити, якщо вміст ТТГ вдається підтримувати медикаментозною терапією на нормальному рівні.
Дентальні та періодонтальні порушення. Повідомлялосяпророзвиток дентальних та періодонтальних порушень серед пацієнтів, які отримували комбіновану терапію пегінтерфероном альфа-2b та рибавірином. До того ж, сухість у роті може руйнувати зуби та слизову оболонку порожнини рота під час довготривалої комбінованої терапії Ребетолом і пегінтерфероном альфа-2b. Пацієнтам слід рекомендувати ретельно чистити зуби 2 рази на день та регулярно проходити стоматологічне обстеження. Крім цього, у деяких пацієнтів може виникати блювання, після чого слід ретельно ополіскувати ротову порожнину.
Метаболічні розлади. Враховуючи можливість виникнення випадків гіпертригліцеридемії та збільшення гіпертригліцеридемії (іноді важкі), рекомендується контролювати рівень ліпідів крові.
Застосування при ко-інфікуванні ВІЛ і вірусом гепатиту С. У пацієнтів, ко-інфікованих ВІЛта які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ), може зростати ризик виникнення лактоацидозу. З обережністю слід додавати лікування ПегІнтроном і рибавірином до ВААРТ терапії (див. також Інструкцію для медичного застосування рибавірину [Ребетолу]). У ко-інфікованих хворих на цироз, які отримують ВААРТ, може зростати ризик виникнення печінкової декомпенсації та летальності. Додаткове застосування альфа-інтерферонів окремо або у комбінації з рибавірином підвищує вищезазначений ризик у даної категорії хворих. Ко-інфікованих пацієнтів, які отримують антиретровірусну та антигепатитну терапію, слід ретельно моніторувати та оцінювати за шкалою Чайльда-П'ю.
При застосуванні комбінованої терапії (пегінтерферон, рибавірин, зидовудин) підвищується ризик виникнення анемії, тому застосування зидовудину у такій комбінації не рекомендується.
Також частота розвитку гематологічних порушень (нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія) була більшою, ніж у моноінфікованих гепатитом С пацієнтів. Хоча зменшення дозування позитивно впливали на показники крові, в такій групі пацієнтів слід проводити ретельний моніторинг показників крові.
Дані щодо ефективності та безпеки терапії у пацієнтів, інфікованих ВІЛ і вірусом гепатиту С з рівнем CD4+ клітин < 200/мкл, обмежені, тому лікування пацієнтів з низьким рівнем CD4+ клітин необхідно проводити з обережністю.
Інші.Враховуючи описані випадки загострення псоріазу та саркоїдозу при лікуванні інтерфероном альфа, застосовувати ПегІнтрон хворим на псоріаз та саркоїдоз слід тільки в тому випадку, якщо очікувана користь переважає можливий ризик.
Трансплантація органів. Даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату для лікування гепатиту С пацієнтам з трансплантацією органів немає. Попередні дані показали, що терапія інтерфероном альфа може бути асоційована з підвищеним рівнем відторгнення трансплантата нирок та печінки.
Лабораторні дослідження.Усім хворим до початку терапії ПегІнтроном і під час лікування (на 2-му та 4-му тижнях і далі у разі необхідності) рекомендується проводити загальний та біохімічний аналізи крові та дослідження функції щитовидної залози. Для початку терапії прийнятними є такі вихідні значення показників крові:
- гемоглобін ³ 120 г/л - у жінок та ³ 130 г/л - у чоловіків (при застосуванні комбінованої терапії);
- тромбоцити ³ 100 ´109/л;
- нейтрофіли ³ 1,5 ´109/л;
- ТТГ у межах норми.
Важлива інформація щодо деяких інгредієнтів. Пацієнтам з рідкими спадковими захворюваннями: непереносимістю фруктози, глюкозо-галактозною мальабсорбцією або недостатністю цукрозо-ізомальтази не слід застосовувати цей препарат.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.При втомі, сонливості чи сплутаності свідомості на фоні терапії ПегІнтроном не рекомендується керувати автомобілем або працювати зі складною технікою.
При застосуванні комбінованої терапії ПегІнтрону з рибавірином слід ознайомитися з особливостями застосування рибавірину (див. Інструкцію для медичного застосування Ребетолу).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. При неодноразовому сумісному застосуванні пегінтерферону альфа-2b і рибавірину ознак фармакокінетичної взаємодії між ними не виявлено.
Результати дослідження з оцінки субстратів цитохрому Р450 у пацієнтів з хронічним гепатитом С, які отримували пегінтерферон альфа-2b 1 раз на тиждень по 1,5 мкг/кг протягом 4 тижнів, не виявили зміни активності CYP1A2, CYP3A4 або N-ацетилтрансферази. Спостерігалось підвищення активності CYP2C8/9 та CYP2D6. Тому слід з обережністю призначати пегінтерферон альфа-2b з медикаментами, що метаболізуються CYP2C8/9 і CYP2D6, особливо з тими, що мають вузькі терапевтичні індекси (наприклад, варфарин, фенітоїн та флекаїнід). У пацієнтів, які отримують високі дози метадону у комбінованій терапії, може спостерігатися подовження інтервалу QT.
При застосуванні комбінованої терапії для лікування хронічного гепатиту С у ВІЛ-інфікованих пацієнтів слід ознайомитися з Інструкцією для медичного застосування рибавірину (Ребетол) щодо можливої взаємодії з лікарськими засобами, які застосовують для лікування ВІЛ.
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ), зростає ризик виникнення лактоацидозу. Не рекомендоване сумісне застосування рибавірину та діданозину (або абакавіру). Повідомлялося про випадки мітохондриальної токсичності, деякі з яких були фатальними (див. інструкцію на Ребетол®), тому слід обережно застосовувати комбіновану терапію на фоні ВААРТ.
Є повідомлення про загострення анемії через рибавірин, коли до схеми терапії входить зидовудин, який застосовується для лікування ВІЛ, хоча точний механізм ще залишається ззясувати. Сумісне застосування рибавірину з зидовудином не рекомендується через підвищений ризик анемії.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. ПегІнтрон - це ковалентний кон'югат рекомбінантного інтерферону альфа-2b та монометоксиполіетиленгліколю. Рекомбінантний інтерферон альфа-2b одержують із клону E.coli, що містить генно-інженерний плазмідний гібрид, який кодує інтерферон альфа-2b людських лейкоцитів. Дослідження in vitro і in vivo свідчать про те, що біологічна активність ПегІнтрону зумовлена інтерфероном альфа-2b. Клітинні ефекти інтерферонів зумовлені зв'язуванням зі специфічними рецепторами на поверхні клітин. Дослідження інших інтерферонів продемонстрували їх видоспецифічність. Зв'язуючись з клітинною оболонкою, інтерферон ініціює ланцюг внутрішньоклітинних реакцій, у тому числі й індукцію певних ферментів. Вважається, що цей процес, принаймні частково, опосередковує різні клітинні ефекти інтерферонів, включаючи пригнічення реплікації вірусу в інфікованих клітинах, інгібірування проліферації клітин та імуномодулюючі властивості, такі як посилення фагоцитарної активності макрофагів та специфічної цитотоксичності лімфоцитів відносно клітин-мішеней. Будь-які чи всі ці ефекти можуть опосередковувати терапевтичну активність інтерферону. Рекомбінантний інтерферон альфа-2b пригнічує також реплікацію вірусу in vitro та in vivo. Хоча точний механізм противірусної дії рекомбінантного інтерферону альфа-2b невідомий, проте вважається, що препарат змінює метаболізм клітин господаря. Це призводить до пригнічення реплікації вірусу; якщо вона все-таки відбувається, то віріони, що утворяться, не здатні вийти з клітини.
Фармакодинаміку ПегІнтрону у зростаючих дозах вивчали при одноразовому застосуванні здоровим добровольцям шляхом реєстрації змін температури у порожнині рота, концентрацій ефекторних білків, таких як сироватковий неоптерин і 2'5'-олігоаденілатсинтетаза, а також числа лейкоцитів та нейтрофілів. У пацієнтів, які одержували ПегІнтрон, спостерігалося незначне дозозалежне підвищення температури тіла. Після одноразового введення ПегІнтрону у дозах від 0,25 до 2 мкг/кг/тиждень виявлено дозозалежне збільшення сироваткової концентрації неоптерину. Зниження числа нейтрофілів та лейкоцитів до кінця 4-го тижня корелювало з дозою ПегІнтрону.
Фармакокінетика.ПегІнтрон є добре вивченим пегільованим (тобто з'єднаним з поліетиленгліколем) похідним інтерферону альфа-2b і складається в основному з монопегільованих молекул. Період напіввиведення ПегІнтрону з плазми перевищує період напіввиведення непегільованого інтерферону альфа-2b. ПегІнтрон може депегілюватися з вивільненням інтерферону альфа-2b. Біологічна активність пегільованих ізомерів у якісному відношенні подібна до біологічної активності вільного інтерферону альфа-2b, але слабша. Після підшкірного введення сироваткова концентрація досягає піку через 15-44 години і триває протягом 48-72 години. Максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) та площа під кривою 'концентрація-час' (AUC) ПегІнтрону збільшуються пропорційно до дози. Оббєм розподілу становить у середньому 0,99 л/кг. При повторному застосуванні відбувається кумуляція імунореактивних інтерферонів. Однак збільшення біологічної активності незначне. Період напіввиведення ПегІнтрону становить у середньому приблизно 40 годин (13,3 години), загальний кліренс - 22 мл/год/кг. Механізми кліренсу інтерферонів повністю не описані. Однак відомо, що частка ниркового кліренсу становить приблизно 30 % від загального кліренсу ПегІнтрону.
При одноразовому застосуванні (1 мкг/кг) хворим з порушеною функцією нирок виявлене збільшення Cmax, AUC і періоду напіввиведення пропорційно до ступеня ниркової недостатності. При неодноразовому застосуванні ПегІнтрону (1 мкг/кг підшкірно 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів), кліренс препарату знижувався в середньому на 17 % у пацієнтів з нирковою недостатністю середньої тяжкості (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв) і на 44 % у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10-29 мл/хв) порівняно з особами з нормальною функцією нирок. Кліренс залишався однаковим у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, які не перебували на діалізі, і у пацієнтів, які отримували гемодіаліз. Враховуючи ці дані, необхідне зниження дози ПегІнтрону при монотерапії у пацієнтів з середньою і тяжкою нирковою недостатністю (див. 'Особливості застосування').
Фармакокінетика ПегІнтрону у хворих з вираженими порушеннями функцій печінки не вивчалася.
Фармакокінетика ПегІнтрону при одноразовому підшкірному застосуванні у дозі 1,0 мкг/кг не залежала від віку, тому зміна дози у людей літнього віку не потрібна.
Фармакокінетика ПегІнтрону у дітей спеціально не вивчалася.
Нейтралізуючі антитіла до інтерферону аналізували у пробах сироватки хворих, які одержували ПегІнтрон при клінічному дослідженні. Ці антитіла нейтралізують противірусну активність інтерферону. Частота виявлення нейтралізуючих антитіл у хворих, які одержували ПегІнтрон у дозі 0,5 мкг/кг, становила 1,1 % та у дозі 1,5 мкг/кг - 2-3 %.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізований порошок без сторонніх включень; приготований розчин - прозорий безбарвний розчин без видимих часток.
Несумісність.Препарат слід розводити тільки розчинником, що додається, змішувати з іншими медичними препаратами недопустимо!
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі 2-8 °С.При неможливості одразу використати приготований розчин його можна зберігати не більше 24годин при температурі 2-8 °С.
Упаковка. ПегІнтрон у флаконах. Порошок у скляних флаконах (по 50 мкг/0,5 мл або 80 мкг/0,5 мл, або 100 мкг/0,5 мл, або 120 мкг/0,5 мл, або 150 мкг/0,5 мл активної речовини у приготованому розчині) та розчинник (вода для іннєкцій 0,7 мл) у скляних ампулах.
По 1 флакону та 1 ампулі з розчинником в картонній коробці.
Упаковка in-bulk: 1 флакон препарату в комплекті з 1 ампулою розчинника; по 220 комплектів в картонній коробці.
ПегІнтрон у шприц-ручках. Двокамерна шприц-ручка (кліарклік або редипен) містить порошок (по 50 мкг/0,5 мл або 80 мкг/0,5 мл, або 100 мкг/0,5 мл, або 120 мкг/0,5 мл, або 150 мкг/0,5 мл активної речовини у приготованому розчині) з розчинником (вода для іннєкцій 0,7 мл).
Упаковка а 1: шприц-ручка, яка містить порошок та розчинник к 1, в комплекті зі стерильною голкою для ін`єкцій в картоній коробці.
Упаковка а 2: шприц-ручка, яка містить порошок та розчинник к 1, в комплекті зі стерильною голкою для ін`єкцій, 2 серветками в картонній коробці.
Упаковка in-bulk: по 64 комплекти (и 2), які складені зі шприц-ручки, яка містить порошок та розчинник, стерильної голки для ін`єкцій та 2 серветок в картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Шерінг-Плау (Брінні) Компані, Ірландія/Schering-Plough (Brinny) Company, Ireland
Мерк Шарп і Доум Інтернешнл ГмбХ, Сінгапур/ Merck Sharp & Dohme International GmbH, Singapore
Місцезнаходження.
Іннішаннон, Каунті Корк. Ірландія/ Innishannon, County Cork, Ireland
60 Туас Вест Драйв, 638413, Сінгапур 60/Tuas West Drive, Singapore 638413
