Спорагал капсулы 100 мг блистер №30

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

СПОРАГАЛ

(SPORAGAL)

Склад:

діюча речовина:itraconazole;

1 капсула містить ітраконазолу 100 мг (у вигляді пелет);

допоміжні речовини:гідроксипропілметилцелюлоза, акрилатний сополімер, сахароза, поліетиленгліколь 20000;

склад капсули: желатин, титану діоксид (Е 171), індиготин (Е 132).

Лікарська форма.Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули, з блакитною непрозорою кришечкою та блакитним непрозорим корпусом. Вміст капсули - сферичні кульки від майже білого до жовтувато-кремового кольору.

Фармакотерапевтична група.Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу та тетразолу. Ітраконазол. Код АТХ J02А С02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ітраконазол інгібує грибкову 14α-деметилазу, що призводить до зниження рівня ергостеролу та порушення синтезу мембрани грибка.

Співвідношення фармакокінетика (ФК)/фармакодинаміка (ФД)

ФК/ФД співвідношення для ітраконазолу та триазолів загалом недостатньо вивчене.

Механізм(и) резистентності

Резистентність до азолів розвивається повільно та зазвичай є результатом кількох генетичних мутацій. Вже описані механізми включають надмірну експресію ERG11, що кодує 14α-деметилазу (фермент-мішень), точкові мутації у ERG11, що призводять до зниження афінності 14α-деметилази до ітраконазолу та/або надмірної експресії переносника, що в результаті підвищує відтік ітраконазолу з грибкових клітин (а саме - видалення ітраконазолу з його мішені). Перехресна резистентність серед лікарських засобів представників класу азолів спостерігалася у межах різновидуCandida, однак резистентність до одного з представників класу не обов’язково означає наявність резистентності до інших азолів.

Граничні значення

Граничні значення не були встановлені Європейським комітетом за методологією з тестування чутливості до антимікробних препаратів (EUCAST) для протигрибкових засобів, версія 10.0, дійсна з 4 лютого 2020 року.

МІК - мінімальна інгібуюча концентрація.

Дотепер недостатньо доказів для встановлення клінічних меж дляCandida glabrata3, C. krusei3, C. guilliermondi3, Cryptococcus neoformans та не пов’язаних з видами меж дляCandida.

Також недостатньо доказів, щоб встановити клінічні межі дляAspergillus niger4,5 і не пов'язані з видами межі дляAspergillus spp5.

1Рекомендується моніторинг мінімальної концентрації азолу у пацієнтів, які лікуються від грибкової інфекції.

2Область технічної невизначеності (ATU) дорівнює 2. Звітуйте як R з наступним коментарем: «У деяких клінічних ситуаціях (неінвазивні форми інфекцій) ітраконазол можна застосовувати за умови забезпечення достатньої експозиції».

3Епідеміологічні межові значення (ECOFF) для цих видів загалом вищі, ніж дляC. albicans.

4Епідеміологічні межові значення (ECOFF) для цих видів зазвичай в 1-2 рази вищі, ніж дляA.fumigatus.

5Значення МІК для окремих штамівA. niger таA. versicolor загалом вищі, ніж дляA. fumigatus.

Дотепер невідомо, чи призводить це до погіршення клінічної відповіді. Інтерпретаційні межі чутливості ітраконазолу не були встановлені для видівCandida та нитчастих грибів при використанні методів Інституту клінічних та лабораторних стандартів (CLSI), M60 Performance Standards Testing of Antifungal Susceptibility of Yeast (Тестування дріжджів на чутливість до протигрибкових препаратів). 2-е видання, 2020.

Поширеність набутої резистентності може змінюватися залежно від географічного розташування та часу для окремих видів, тому бажано мати місцеву інформацію про резистентність, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. За необхідності слід звертатися за порадою до експертів, якщо місцева поширеність резистентності є такою, що користь препарату принаймні для деяких типів інфекцій є сумнівною.

Чутливість грибів до ітраконазолуin vitro залежить від розміру посівного матеріалу, температури інкубації, фази росту грибів і використовуваного живильного середовища. З цих причин МІК ітраконазолу може широко варіювати.

Чутливість базується на МІК 90 < 1 мг ітраконазолу/л. Не існує кореляції між чутливістюin vitro та клінічною ефективністю.

1Ці мікроорганізми можуть зустрічатися у пацієнтів, які повернулися з подорожей за межами Європи.

2Повідомлялося про резистентні до ітраконазолу штамиAspergillus fumigatus.

3Природна середня чутливість.

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні характеристики. Максимальна концентрація у плазмі крові (Сmax) після перорального застосування ітраконазолу досягається у межах від 2 до 5 годин. Внаслідок нелінійної фармакокінетики ітраконазол кумулюється у плазмі крові при багаторазовому застосуванні. Стан рівноважних концентрацій зазвичай досягається впродовж 15 днів, зі значеннями Сmax 0,5 мкг/мл після застосування 100 мг 1 раз на добу, 1,1 мкг/мл після застосування 200 мг 1 раз на добу та досягають 2,0 мкг/мл після застосування 200 мг 2 рази на добу. Кінцевий період напіввиведення ітраконазолу загалом варіює від 16 до 28 годин після застосування разової дози та збільшується до 34-42 годин після застосування декількох доз. Після припинення лікування концентрація ітраконазолу знижується до рівня, який майже не виявляється у плазмі крові впродовж 7-14 днів, залежно від дози та тривалості лікування. Середній плазмовий кліренс ітраконазолу після внутрішньовенного застосування становить  278 мл/хв. Завдяки насичуваному печінковому метаболізму при вищих дозах кліренс ітраконазолу знижується.

Абсорбція. Ітраконазол швидко всмоктується після перорального застосування. Максимальна плазмова концентрація незміненого лікарського засобу після застосування капсул перорально досягається впродовж 2-5 годин. Абсолютна біодоступність ітраконазолу становить 55 %. Максимальна біодоступність при застосуванні внутрішньо спостерігається при застосуванні препарату відразу після вживання їжі.

Всмоктування ітраконазолу з капсул погіршується у пацієнтів зі зниженою кислотністю шлунка, наприклад у пацієнтів, які приймають лікарські засоби для зниження шлункової секреції (антагоністи Н2-рецепторів, інгібітори протонної помпи), або у пацієнтів з ахлоргідрією, спричиненою певними захворюваннями (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Абсорбція ітраконазолу може збільшуватися у пацієнтів натщесерце, якщо лікарський засіб приймати з кислим напоєм, наприклад із недієтичною колою. При прийомі лікарського засобу у разовій дозі 200 мг натщесерце з недієтичною колою після попереднього прийому ранітидину (антагоніст Н2-рецепторів) абсорбція ітраконазолу була подібною до абсорбції при прийомі лікарського засобу окремо.

Експозиція ітраконазолу після застосування капсул є нижчою, ніж після застосування розчину орального у тій самій дозі.

Розподіл.Ітраконазол зв’язується з білками плазми крові на 99,8 %, зокрема з альбуміном    (99,6 % для гідроксиметаболіту). Ітраконазол також має високу спорідненість до ліпідів. Лише 0,2 % ітраконазолу в крові залишається у вигляді незв’язаної речовини. Уявний об’єм розподілу ітраконазолу досить значний (> 700 л), з чого можна припустити його широкий розподіл у тканинах: концентрація у легенях, нирках, печінці, кістках, шлунку, селезінці та м’язах була у 2-3 рази вища за концентрацію у плазмі крові. Накопичення ітраконазолу в кератинових тканинах, особливо в шкірі, у 4 рази перевищувало таке у плазмі крові. Концентрація у спинно-мозковій рідині значно нижча, ніж у плазмі крові, проте була продемонстрована ефективність проти інфекцій, що локалізуються у спинно-мозковій рідині.

Біотрансформація.Ітраконазол значною мірою розщеплюється у печінці з утворенням великої кількості метаболітів. Згідно з дослідженнямиin vitro, CYP3A4 - головний фермент, залучений до процесу метаболізму ітраконазолу. Головним метаболітом є гідроксиітраконазол, який чинить порівнянну з ітраконазолом протигрибкову дію in vitro. Концентрація метаболіту в плазмі крові приблизно у 2 рази вища, ніж концентрація ітраконазолу.

Виведення.Приблизно 35 % ітраконазолу екскретується у вигляді неактивних метаболітів із сечею та приблизно 54 % - із калом впродовж 1 тижня після застосування дози розчину орального. Виведення ітраконазолу та активного метаболіту гідроксиітраконазолу нирками після внутрішньовенного введення становить менш ніж 1 % від дози. По відношенню до пероральної радіоактивно міченої дози виведення незміненої речовини з калом варіюється від 3 до 18 %. Оскільки перерозподіл ітраконазолу з кератиновмісних тканин є незначним, можна припустити, що виведення ітраконазолу з цих тканин пов`язане з епідермальною регенерацією. У той час як ітраконазол більше не визначається у плазмі крові через 7 днів після закінчення лікування, концентрація у шкірі зберігається протягом 2-4 тижнів після припинення 4-тижневого лікування. В кератині нігтів ітраконазол можна виявити вже через 1 тиждень після початку лікування, терапевтичний рівень - протягом щонайменше шести місяців після закінчення 3-місячного періоду лікування.

Особливі категорії пацієнтів

Печінкова недостатність.Ітраконазол метаболізується переважно у печінці. Фармакокінетичне дослідження із застосуванням одноразової дози 100 мг ітраконазолу (1 капсули 100 мг) було проведено серед 6 здорових та 12 хворих на цироз пацієнтів. Було виявлене статистично важливе зменшення середнього значення Cmax (47 %) та збільшення у 2 рази періоду напіввиведення ітраконазолу (37 ± 17 проти 16 ± 5 годин) у пацієнтів із цирозом порівняно із здоровими добровольцями. Хоча загальні концентрації ітраконазолу на основі площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) були зіставними у обох групах.

Немає доступних даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу пацієнтам із цирозом.

Ниркова недостатність.Дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтам із порушеннями функції нирок обмежені. Фармакокінетичне дослідження із застосуванням разової дози 200 мг ітраконазолу (4 капсули по 50 мг) було проведено за участю 3 груп пацієнтів із порушеннями функції нирок (уремія: n = 7; гемодіаліз: n = 7; тривалий амбулаторний перитонеальний діаліз: n = 5). У пацієнтів з уремією із середнім значенням кліренсу креатиніну 13 мл/хв × 1,73 м2 концентрація на основі AUC була дещо зниженою порівняно з параметрами здорових добровольців. Дане дослідження не продемонструвало будь-якого важливого впливу гемодіалізу або тривалого амбулаторного перитонеального діалізу на фармакокінетику ітраконазолу (Tmax, Cmax, AUC0-8h). AUC показала значну міжіндивідуальну варіабельність у всіх трьох групах.

Після одноразового внутрішньовенного введення середні значення кінцевого періоду напіввиведення у пацієнтів з легкими (CrCl 50-79 мл/хв), помірними (CrCl 20-49 мл/хв) та тяжкими (CrCl ˂ 20 мл/хв) порушеннями функції нирок були подібними до таких у здорових добровольців (діапазон значень 42-49 годин проти 48 годин у пацієнтів із порушеннями функції нирок та у здорових добровольців відповідно). Загальна концентрація ітраконазолу на основі AUC була знижена у пацієнтів з помірними та тяжкими порушеннями функції печінки (на 30 % та 40 % відповідно) порівняно зі здоровими добровольцями.

Немає доступних даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу пацієнтам із порушеннями функції нирок. Діаліз не впливає на напіввиведення або кліренс ітраконазолу або гідроксиітраконазолу (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти. Доступні лише обмежені дані щодо застосування ітраконазолу дітям та підліткам. Відомо, що клінічні фармакокінетичні дослідження з участю дітей та підлітків віком від 5 місяців до 17 років проводилися із застосуванням ітраконазолу. Індивідуальні дози із застосуванням капсул та розчину орального варіювали від 1,5 до 12,5 мг/кг/добу, режим дозування - 1 або 2 рази на добу. Внутрішньовенно вводили одноразову дозу 2,5 мг/кг у вигляді інфузії або 2,5 мг/кг у вигляді інфузії 1 або 2 рази на добу. При однаковій добовій дозі Cmax та концентрація після прийому 2 рази на добу порівняно з одноразовим прийомом були порівнянними з такими у дорослих при однократному прийомі. Не було виявлено значної залежності AUC ітраконазолу, загального кліренсу від віку, проте був помічений слабкий зв’язок між віком, об’ємом розподілу, Cmax та кінцевим виведенням. Уявний кліренс та об’єм розподілу були залежними від маси тіла.

Клінічні характеристики.

Показання.

- Вульвовагінальний кандидоз;

- висівкоподібний лишай;

- дерматомікози, спричинені чутливими до ітраконазолу збудниками (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), наприклад дерматофітія стоп, паховий дерматомікоз, дерматофітія тулуба, дерматофітія кистей рук;

- орофарингеальний кандидоз;

- оніхомікози, спричинені дерматофітами та/або дріжджами;

- гістоплазмоз;

- системні мікози (у випадках, коли протигрибкова терапія першої лінії не може бути застосована, або у разі неефективності лікування іншими протигрибковими препаратами, що може бути зумовлено наявною патологією, нечутливістю патогену або токсичністю препарату):

- аспергільоз та кандидоз;

- криптококоз (включно з криптококовим менінгітом): лікування імуноослаблених пацієнтів із криптококозом та усіх пацієнтів із криптококозом центральної нервової системи;

- підтримувальна терапія у пацієнтів зі СНІДом з метою запобігання рецидиву наявної грибкової інфекції.

Ітраконазол також призначається для профілактики грибкової інфекції у пацієнтів із тривалою нейтропенією у випадках, коли стандартна терапія недостатня.

Протипоказання.

Капсули ітраконазолу протипоказані пацієнтам із відомою гіперчутливістю до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Протипоказане одночасне застосування ітраконазолу та субстратів CYP3A4 (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»). До них належать:

Ітраконазол можна застосовувати пацієнтам із шлуночковою дисфункцією, наприклад із декомпенсованою серцевою недостатністю, або із декомпенсованою серцевою недостатністю в анамнезі, за винятком лікування інфекцій, що загрожують життю (див. розділ«Особливості застосування»).

Капсули ітраконазолу можна застосовувати під час вагітності лише у випадках, що загрожують життю, для яких необхідно провести сувору оцінку співвідношення користь/ризик для плода (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування капсулами ітраконазолу, а також до кінця менструального циклу після закінчення лікування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ітраконазол метаболізується переважно цитохромом CYP3A4. Інші препарати, що метаболізуються цим шляхом або модифікують активність CYP3A4, можуть впливати на фармакокінетику ітраконазолу. Ітраконазол також може впливати на фармакокінетику інших субстанцій, що мають спільні метаболічні шляхи або шляхи транспортування білків. Ітраконазол є потужним інгібітором CYP3A4 й P-глікопротеїну та інгібітором білка резистентності до раку молочної залози (BCRP).

У разі застосування супутніх лікарських засобів рекомендується ознайомитися з інструкцією для медичного застосування, з особливостями їх виведення та можливою необхідністю корекції дози.

Ітраконазол може змінювати фармакокінетику інших речовин, які використовують той самий метаболічний шлях або той самий шлях білкового транспортера.

Приклади діючих речовин, що можуть впливати на концентрацію ітраконазолу у плазмі крові, наведені за класами діючих речовин у таблиці 1. Приклади діючих речовин, на концентрацію яких у плазмі крові може впливати ітраконазол, наведені у таблиці 2. Оскільки зафіксовано велику кількість взаємодій ітраконазолу з іншими лікарськими засобами, до цієї інструкції для медичного застосування включені не усі потенційні зміни щодо безпеки або ефективності в результаті взаємодії препаратів. Перелік прикладів взаємодії лікарських засобів у наведених нижче таблицях не є вичерпним. Необхідно звернутися до інструкцій для медичного застосування взаємодіючих лікарських засобів для отримання додаткової інформації про біотрансформацію, взаємодію, потенційні ризики та особливі заходи при одночасному застосуванні їх з ітраконазолом.

Взаємодії лікарських засобів, описані в цих таблицях, класифікуються як протипоказані, не рекомендовані або такі, що їх слід застосовувати з обережністю з ітраконазолом з урахуванням ступеня підвищення концентрації та профілю безпеки взаємодіючих препаратів (див. також розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування» для отримання додаткової інформації).

Потенціал взаємодії перелічених препаратів оцінювався на основі фармакокінетичних досліджень ітраконазолу у людини та/або фармакокінетичних досліджень у людини з іншими сильними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, із кетоконазолом) та/або данихin vitro:

-        Протипоказано.Ні в якому разі не застосовувати лікарські засоби одночасно або раніше ніж через 2 тижні після закінчення лікування ітраконазолом.

-        Не рекомендовано. Застосування цих лікарських засобів одночасно та впродовж 2 тижнів після припинення лікування ітраконазолом слід уникати, окрім випадків, коли очікувана користь від лікування переважає можливий ризик виникнення побічних реакцій. Якщо одночасного застосування не можна уникнути, то таких пацієнтів слід ретельно обстежувати на появу ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та у разі необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. У разі необхідності рекомендовано контролювати рівень концентрації препаратів, що застосовуються одночасно.

-        Застосовувати з обережністю.Ретельний моніторинг рекомендовано у випадку одночасного застосування з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати щодо ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту лікарського засобу, що взаємодіє, та у разі необхідності зменшувати дозу або відмінити лікарський засіб. У разі необхідності рекомендовано контролювати рівень концентрації препаратів, що застосовуються одночасно.

Взаємодії, наведені у цих таблицях, були охарактеризовані у дослідженнях, що проводилися із застосуванням рекомендованих доз ітраконазолу. Однак ступінь взаємодії може залежати від дози ітраконазолу, що застосовується. При застосуванні вищих доз або з меншим інтервалом між прийомами може спостерігатися більш сильна взаємодія. Результати дослідження слід з обережністю переносити на інші схеми дозування або на інші препарати.

Після припинення лікування концентрація ітраконазолу знижується до рівня, який майже не виявляється у плазмі крові, впродовж від 7 до 14 днів, залежно від дози та тривалості лікування. У пацієнтів із цирозом печінки або у пацієнтів, які одночасно застосовують інгібітори ферменту CYP3A4, зниження концентрації може бути повільнішим. Це особливо важливо на початку терапії лікарськими засобами, на метаболізм яких впливає ітраконазол.

Таблиця 1

Приклади діючих речовин, які можуть впливати на концентрацію ітраконазолу в плазмі крові, представлені за класами

Таблиця 2

Приклади лікарських засобів, на концентрацію яких у плазмі крові може впливати ітраконазол, наведені за класами лікарських засобів

Препарати, які можуть знижувати концентрацію ітраконазолу в плазмі крові (наприклад, рифампіцин, рифабутин та фенітоїн)

Лікарські засоби, які знижують кислотність шлунка (препарати, які нейтралізують кислоту, такі як алюмінію гідроксид, антагоністи H2-рецепторів та інгібітори протонної помпи), впливають на абсорбцію ітраконазолу з капсул. Слід бути обережними при одночасному застосуванні нижчезазначених лікарських засобів та капсул ітраконазолу:

-     при одночасному застосуванні ітраконазолу та лікарських засобів, що знижують кислотність, капсули ітраконазолу слід застосовувати із напоями з підвищеною кислотністю, такими як недієтична кола;

-     лікарські засоби, що нейтралізують кислоту (наприклад, алюмінію гідроксид), слід застосовувати щонайменше за 1 годину до або через 2 години після застосування капсул ітраконазолу;

-     слід контролювати рівень протигрибкової активності та в разі необхідності збільшувати дозу ітраконазолу.

Одночасне застосування ітраконазолу з потужними індукторами ферменту СYРЗА4 призводить до зниження біодоступності ітраконазолу та гідроксиітраконазолу, наслідком чого є значне зменшення ефективності лікування.

Дані лікарські засоби включають:

-     антибактеріальні: ізоніазид, рифабутин (також у підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол»), рифампіцин;

-     протисудомні: карбамазепін (також у підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол»), фенобарбітал, фенітоїн;

-     противірусні: ефавіренц, невірапін;

-         рослинні препарати:h ypericum perforatum (звіробій).

Одночасне застосування потужних індукторів ферменту СYРЗА4 з ітраконазолом не рекомендоване. Не слід розпочинати застосування вищезазначених лікарських засобів за 2 тижні до, протягом та впродовж 2 тижнів після лікування ітраконазолом, за винятком тих випадків, коли очікувана користь значно переважає над потенційним ризиком. Слід ретельно контролювати рівень протигрибкової активності та збільшити у разі необхідності дозу ітраконазолу.

-        Лікарські засоби, які збільшують концентрацію ітраконазолу у плазмі крові

-         Потужні інгібітори ферменту CYP3A4 можуть збільшити біодоступність ітраконазолу. Наприклад:

-     антибактеріальні: ципрофлоксацин, кларитроміцин, еритроміцин;

-         противірусні: дарунавір, потенційований ритонавіром, фосампренавір, потенційований ритонавіром, індинавір, ритонавір (також у підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол») та телапревір.

Ці препарати слід застосовувати з обережністю при одночасному застосуванні з ітраконазолом. Пацієнтів, яким необхідно приймати ітраконазол одночасно з потужними інгібіторами CYP3A4, слід ретельно обстежувати щодо ознак або симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та у разі необхідності зменшити дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу в плазмі крові.

У разі застосування лікарських засобів, концентрація яких у плазмі крові підвищується під впливом ітраконазолу, можуть спостерігатися такі явища

Ітраконазол та його основний метаболіт гідроксиітраконазол можуть пригнічувати метаболізм препаратів, які метаболізуються ферментом CYP3A4, та транспортування лікарських засобів P-глікопротеїном, що може призвести до збільшення концентрації цих лікарських засобів та/або їх метаболітів у плазмі крові. Ефект ітраконазолу щодо збільшення AUC інших препаратів може посилюватися до 11 разів, як це спостерігалося при одночасному застосуванні 200 мг ітраконазолу на добу та перорального мідазоламу (чутливого субстрату CYP3A4). Протипоказане призначення ітраконазолу та лікарських засобів, що метаболізуються CYP3A4 та подовжують інтервал QT, оскільки це може призвести до виникнення шлуночкових тахіаритмій, включаючи випадки тріпотіння-мерехтіння шлуночків із летальним наслідком. Повний інгібуючий ефект не досягається до встановлення стаціонарного стану ітраконазолу. Для капсул ітраконазолу це може зайняти приблизно 15 днів (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Після припинення лікування концентрація ітраконазолу знижується до рівня, який майже не виявляється у плазмі крові, впродовж від 7 до 14 днів, залежно від дози та тривалості лікування. У пацієнтів із цирозом печінки або у пацієнтів, які одночасно застосовують інгібітори ферменту CYP3A4, відміну препарату слід проводити поступово. Це має особливе значення при початку застосування лікарського засобу, метаболізм яких порушується ітраконазолом.

Лікарські засоби, що взаємодіють з ітраконазолом, класифікуються як протипоказані, не рекомендовані або такі, які слід застосовувати з обережністю, беручи до уваги ступінь підвищення концентрації та профіль безпеки лікарського засобу, що взаємодіє.

Взаємодія перелічених лікарських засобів досліджувалася в контексті фармакокінетичних досліджень у людини у разі застосування ітраконазолу та/або фармакокінетичних досліджень у людей з іншими сильними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазолом) та/або данихin vitro.

Таблиця 3

Приклади лікарських засобів, концентрація яких у плазмі крові може підвищуватися під впливом ітраконазолу, перераховані за класами лікарських засобів та з рекомендаціями щодо одночасного застосування з ітраконазолом

a Див. також розділ «Лікарські засоби, які знижують концентрацію ітраконазолу у плазмі крові».

b Див. також розділ «Лікарські засоби, які підвищують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові».

c Повідомлялося проtorsade de pointes.

Лікарські засоби, які знижують концентрацію ітраконазолу у плазмі крові

Одночасне застосування ітраконазолу з нестероїдним протизапальним засобом мелоксикамом може призвести до зниження концентрації мелоксикаму в плазмі крові. Рекомендується з обережністю застосовувати мелоксикам при одночасному застосуванні з ітраконазолом; це включає моніторинг щодо зниження ефективності мелоксикаму та коригування дози у разі необхідності.

Діти та підлітки

Дослідження взаємодії проводилися тільки у дорослих.

Особливості застосування.

Перехресна гіперчутливість.Немає даних щодо перехресної чутливості між ітраконазолом та іншими азоловими протигрибковими засобами. Слід бути обережними при призначенні капсул ітраконазолу пацієнтам з гіперчутливістю до інших азолів.

Вплив на серце.Повідомлялося, що у дослідженнях ітраконазолу для внутрішньовенного введення за участю здорових добровольців спостерігалося транзиторне асимптоматичне зменшення фракції викиду лівого шлуночка, воно відновлювалося перед наступною інфузією. Клінічна значущість цих даних для пероральних форм не з’ясована.

Відомо, що ітраконазол виявляє негативний інотропний ефект. Зафіксовано випадки застійної серцевої недостатності, пов’язаної із застосуванням ітраконазолу. Серед спонтанних повідомлень частота виникнення застійної серцевої недостатності була вищою при загальній добовій дозі 400 мг на добу, ніж у разі застосування меншої добової дози. Отже, ризик серцевої недостатності може збільшуватися  залежно від загальної добової дози ітраконазолу.

Препарат не слід приймати пацієнтам із наявною застійною серцевою недостатністю або з її наявністю в анамнезі, за винятком випадків, коли очікувана користь значно перевищує потенційний ризик. При індивідуальній оцінці співвідношення користь/ризик слід враховувати такі фактори як тяжкість показання, режим дозування та тривалість лікування (загальна добова доза) та індивідуальні фактори ризику виникнення застійної серцевої недостатності. Ці фактори ризику включають наявність серцевих захворювань, таких як ішемічна хвороба серця або ураження клапанів; тяжкі захворювання легенів, зокрема хронічне обструктивне захворювання легенів; ниркова недостатність або інші захворювання, що супроводжуються набряками. Таких пацієнтів слід проінформувати про ознаки та симптоми застійної серцевої недостатності, лікування слід проводити з обережністю та контролювати симптоми застійної серцевої недостатності. При появі цих симптомів під час курсу лікування застосування препарату ітраконазолу необхідно припинити.

Блокатори кальцієвих каналів можуть мати негативний інотропний ефект, який може посилювати цей же ефект ітраконазолу. Також ітраконазол може пригнічувати метаболізм блокаторів кальцієвих каналів. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів через збільшення ризику виникнення застійної серцевої недостатності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вплив на печінку.При застосуванні капсул ітраконазолу дуже рідко повідомлялося про тяжку гепатотоксичність, включно з випадками гострої печінкової недостатності з летальним наслідком. Здебільшого ці випадки спостерігалися у пацієнтів із захворюваннями печінки в анамнезі, які лікувалися за системними показаннями, мали інші серйозні захворювання та/або приймали інші гепатотоксичні препарати. У деяких пацієнтів не було очевидних факторів ризику захворювань печінки. Деякі з цих випадків спостерігались протягом першого місяця лікування, у тому числі першого тижня. Тому бажано проводити моніторинг функції печінки у пацієнтів, які приймають ітраконазол. Пацієнтів необхідно попередити про необхідність термінового звернення до лікаря у випадку прояву ознак або симптомів гепатиту: анорексії, нудоти, блювання, втомлюваності, болю у животі або потемніння сечі. За наявності цих симптомів необхідно негайно припинити лікування і провести дослідження функції печінки. Дані щодо застосування пероральних форм ітраконазолу пацієнтам із печінковою недостатністю обмежені. Слід з обережністю застосовувати цей лікарський засіб даній категорії пацієнтів. Рекомендований ретельний моніторинг стану пацієнтів із порушеннями функції печінки, які приймають ітраконазол. При прийнятті рішення про лікування іншими лікарськими засобами, які метаболізуються CYP3A4, рекомендовано брати до уваги подовжений період напіввиведення ітраконазолу, що спостерігався у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів, хворих на цироз, яким застосовували одноразові дози капсул ітраконазолу. Пацієнтам із підвищеним рівнем печінкових ферментів, активним захворюванням печінки або з проявами гепатотоксичності від інших препаратів лікування розпочинають тільки за умови, що очікуваний результат перевищує ризик пошкодження печінки. У пацієнтів з уже існуючими порушеннями функції печінки або у тих, хто зазнав токсичного впливу на печінку при застосуванні інших лікарських засобів (див. розділ «Фармакокінетика), необхідний моніторинг печінкових ферментів.

Зниження кислотності шлунка.При зниженій кислотності шлунка абсорбція ітраконазолу з капсул ітраконазолу погіршується. Пацієнтам зі зниженою кислотністю шлунка, спричиненою хворобою (наприклад, ахлоргідрією) або одночасним застосуванням інших препаратів (наприклад, для зниження кислотності), рекомендовано приймати капсули Спорагал з напоями з підвищеною кислотністю (наприклад, із недієтичною колою) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід вести моніторинг протигрибкової активності та збільшити дозу ітраконазолу за необхідності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу дітям віком до 18 років не встановлені.

Пацієнти літнього віку. Клінічні дані щодо застосування капсул ітраконазолу пацієнтам літнього віку обмежені. Капсули ітраконазолу не слід застосовувати пацієнтам літнього віку, якщо тільки очікувана користь від застосування переважає потенційний ризик. Загалом, рекомендується підбирати дозу для пацієнтів літнього віку з урахуванням більшої частоти зниження функції печінки, нирок або серця, а також супутніх захворювань або іншої медикаментозної терапії.

Порушення функції нирок. Дані щодо застосування ітраконазолу перорально пацієнтам із порушеннями функції нирок обмежені. Слід бути обережними при застосуванні препарату цій категорії пацієнтів. Біодоступність ітраконазолу при пероральному застосуванні у пацієнтів з нирковою недостатністю може бути знижена. У цьому випадку слід розглянути питання щодо коригування дози.

Втрата слуху. Повідомлялося про випадки тимчасової або стійкої втрати слуху у пацієнтів, які приймали ітраконазол. У деяких випадках втрата слуху відбувалась на тлі одночасного застосування з хінідином, який протипоказаний (див. розділи «Протипоказання» та«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слух зазвичай відновлюється після закінчення терапії ітраконазолу, однак у деяких пацієнтів втрата слуху є незворотною.

Пацієнти з імунною недостатністю.У деяких пацієнтів з імунною недостатністю (наприклад, пацієнти з нейтропенією, СНІДом чи трансплантованими органами) пероральна біодоступність капсул ітраконазолу може бути знижена.

Пацієнти із системними грибковими інфекціями, що безпосередньо загрожують життю.Через фармакокінетичні властивості (див. розділ «Фармакокінетика») капсули ітраконазолу не рекомендується застосовувати для первинної терапії невідкладних станів, спричинених  системними грибковими інфекціями, що загрожують життю.

Пацієнти, хворі на СНІД.Для пацієнтів, хворих на СНІД, які лікували системну грибкову інфекцію, таку як споротрихоз, бластомікоз, гістоплазмоз чи криптококоз (менінгеальний чи неменінгеальний), та у яких існує загроза рецидиву, лікар повинен оцінити необхідність підтримуючого лікування.

Нейропатія.При виникненні нейропатії, пов’язаної із застосуванням капсул ітраконазолу, слід припинити прийом препарату.

Муковісцидоз

У пацієнтів з муковісцидозом спостерігалося коливання терапевтичного рівня ітраконазолу при постійному дозуванні перорального розчину з розрахунку 2,5 мг/кг маси тіла. Стаціонарні концентрації > 250 нг/мл досягалися приблизно у 50 % пацієнтів віком від 16 років, але не у пацієнтів віком до 16 років. Якщо пацієнт не реагує на застосування лікарського засобу, слід розглянути можливість переходу на альтернативну терапію.

Розлади вуглеводного обміну.Пацієнти з рідкісними спадковими станами непереносимості фруктози, мальабсорбцією глюкози-галактози або сахаразо-ізомальтазною недостатністю не повинні застосовувати цей лікарський засіб.

Перехресна резистентність.Якщо при захворюванні на системний кандидоз є підозра на те, що види грибівCandida, які викликають захворювання, резистентні до флуконазолу, не можна стверджувати, що вони будуть чутливими до ітраконазолу. Тому необхідно виконати тест на чутливість перед початком лікування капсулами ітраконазолу.

Взаємозамінність. Не рекомендується застосовувати капсули Спорагал та оральний розчин ітраконазолу як взаємозамінні препарати. Це пов'язано з тим, що експозиція препарату при застосуванні орального розчину більша, ніж при застосуванні капсул, при однаковій дозі препарату.

Потенціал взаємодії.Одночасне застосування ітраконазолу та певних лікарських засобів може призвести до зміни ефективності ітраконазолу та/або лікарського засобу, що застосовується одночасно з ним, побічних реакцій, що можуть загрожувати життю, та/або раптового летального наслідку. Лікарські засоби, які протипоказано, не рекомендовано або рекомендовано застосовувати з обережністю одночасно з ітраконазолом, наведені у розділі  «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Ітраконазол не слід призначати вагітним, окрім станів, що становлять загрозу для життя, коли потенційна користь для вагітної перевищує ризик негативного впливу на плід (див. розділ «Протипоказання»).

Повідомлялося, що у дослідженнях на тваринах ітраконазол виявив репродуктивну токсичність.

Дані щодо застосування ітраконазолу під час вагітності обмежені. Впродовж постмаркетингового періоду повідомлялося про випадки аномалій розвитку, такі як вади розвитку скелета, сечостатевого тракту, серцево-судинної системи та органів зору, а також хромосомні аномалії та множинні вади розвитку. Причинний зв’язок із капсулами ітраконазолу не був встановлений.

Епідеміологічні дані із впливу препарату ітраконазолу у першому триместрі вагітності (переважно у пацієнток, які застосовували його для короткочасного лікування вульвовагінального кандидозу) не виявили збільшеного ризику вад розвитку порівняно з жінками, які не застосовували препарати з тератогенним ефектом.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку, які приймають капсули ітраконазолу, слід застосовувати надійні засоби контрацепції протягом усього курсу лікування до настання першої менструації після його завершення.

Період годування груддю

Дуже незначні кількості ітраконазолу виділяються у грудне молоко. Тому у період годування груддю необхідно зіставити можливий ризик для дитини з очікуваною користю від лікування препаратом ітраконазолу для матері. У сумнівних випадках жінці слід припинити годування груддю.

Фертильність

У дослідженнях на щурах ітраконазол не впливав на фертильність самців та самок у дозах, які проявляли ознаки загальної токсичності. Вплив на людину невідомий.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилося. Слід пам’ятати про можливість виникнення таких побічних реакцій як запаморочення, розлади зору та втрата слуху (див. розділ «Побічні реакції»), що може призвести до негативних наслідків під час керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Капсули ітраконазолу слід застосовувати перорально відразу після вживання їжі для забезпечення максимальної абсорбції препарату. Капсули ковтати цілими.

Таблиця 4

Схеми лікування дорослих для кожного показання

Оптимальні клінічні та мікологічні ефекти досягаються через 1-4 тижні після закінчення лікування інфекцій шкіри, вульвовагінальних та орофарингеальних кандидозів та через
6-9 місяців після завершення лікування інфекції нігтьових пластинок. Це пов’язано з тим, що виведення ітраконазолу з тканин шкіри, нігтів і слизових оболонок відбувається повільніше, ніж із плазми крові.

Таблиця 5

Тривалість лікування системних грибкових уражень повинна коригуватися залежно від мікологічної та клінічної відповіді на терапію

Пацієнти літнього віку

Застосування ітраконазолу пацієнтам літнього віку не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти із порушеннями функції нирок

Клінічні дані застосування пероральних форм ітраконазолу пацієнтам із порушеннями функції нирок обмежені. Біодоступність препарату при пероральному застосуванні може бути знижена у пацієнтів з нирковою недостатністю. Слід бути обережними при застосуванні цього лікарського засобу таким пацієнтам та розглянути питання про коригування дози.

Пацієнти із порушеннями функції печінки

Клінічні дані застосування пероральних форм ітраконазолу пацієнтам із порушеннями функції печінки обмежені. Слід бути обережними при застосуванні цього лікарського засобу таким пацієнтам (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Діти.

Застосування ітраконазолу дітям не рекомендується (див. розділ«Особливості застосування»).

Передозування.

Ознаки та симптоми

Загалом побічні реакції, про які повідомлялося у разі передозування, мали схожий профіль з побічними реакціями, що виникали при прийомі ітраконазолу (див. розділ «Побічні реакції»).

Лікування

У разі передозування слід вжити підтримувальних заходів. Ітраконазол не можна вивести шляхом гемодіалізу. Специфічного антидоту немає. Рекомендується звернутися до лікаря для отримання рекомендацій щодо лікування передозування.

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки

Відомо, що найчастішими побічними реакціями при застосуванні капсул ітраконазолу, про які повідомлялося у процесі клінічних досліджень та у спонтанних повідомленнях, були головний біль, біль у животі та нудота. Найбільш серйозними побічними реакціями були тяжкі алергічні реакції, серцева недостатність/застійна серцева недостатність/набряк легенів, панкреатит, тяжка гепатотоксичність (включаючи декілька випадків гострої печінкової недостатності з летальним наслідком) та тяжкі реакції з боку шкіри. Частота побічних реакції та інші побічні реакції наведені нижче.

Про побічні реакції, наведені нижче, повідомлялося у процесі відкритих та подвійних сліпих клінічних випробувань капсул ітраконазолу з участю 8499 пацієнтів, які отримували ітраконазол для лікування дерматомікозів або оніхомікозів, та зі спонтанних повідомлень.

Всередині кожного класу частоти побічні реакції представлені у порядку зменшення серйозності. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто
(≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (˂ 1/10 000), частота невідома (не може бути встановлено з наявних даних).

Інфекції та інвазії: нечасто - синусит, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт.

З боку крові та лімфатичної системи: рідко - лейкопенія.

З боку імунної системи: нечасто - гіперчутливість*; рідко - сироваткова хвороба, ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції.

З боку метаболізму: рідко - гіпертригліцеридемія.

З боку нервової системи: часто - головний біль; рідко - тремор, парестезія, гіпоестезія, дисгевзія.

З боку органів зору: рідко - порушення зору (у т. ч. диплопія та помутніння зору).

З боку органів слуху та вестибулярного апарату:рідко - тимчасова чи стійка втрата слуху*, шум у вухах.

З боку серця:рідко - застійна серцева недостатність*.

З боку дихальної системи:рідко - диспное.

З боку травної системи:часто - біль у животі, нудота; нечасто - діарея, блювання, запор, диспепсія, метеоризм; рідко - панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи:нечасто - порушення функцій печінки; рідко - тяжка гепатотоксичність (у т. ч. декілька випадків тяжкої гострої печінкової недостатності з летальним наслідком)*, гіпербілірубінемія. 

З боку шкіри та підшкірної клітковини:нечасто - кропив’янка, висипання, свербіж; рідко - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, лейкоцитокластичний васкуліт, алопеція, світлочутливість.

З боку сечовидільної системи: рідко - полакіурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто - розлади менструального циклу;

рідко - еректильна дисфункція.

Загальні розлади: рідко - набряки.

Лабораторні дослідження: рідко - підвищення рівня креатинфосфокінази у крові.

* Див. розділ «Особливості застосування».

Опис окремих побічних реакцій

Нижче наведено побічні реакції, асоційовані із застосуванням ітраконазолу, про які повідомлялося у процесі клінічних досліджень ітраконазолу, розчину орального та розчину для внутрішньовенного застосування, за винятком запалення у місці ін’єкції, оскільки ця побічна реакція є специфічною лише для розчину для внутрішньовенного введення.

З боку крові та лімфатичної системи: гранулоцитопенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: анафілактоїдні реакції.

З боку метаболізму: гіперглікемія, гіперкаліємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія.

З боку психіки: сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: периферична нейропатія*, запаморочення, сонливість.

З боку серця: серцева недостатність, недостатність лівого шлуночка, тахікардія.

З боку судинної системи: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи: набряк легенів, дисфонія, кашель.

З боку травної системи: шлунково-кишкові розлади.

З боку гепатобіліарної системи: печінкова недостатність*, гепатит, жовтяниця.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: еритематозні висипання, гіпергідроз.

З боку м’язово-скелетної системи: міалгія, артралгія.

З боку сечовидільної системи: порушення функції нирок, нетримання сечі.

Загальні розлади та реакції у місці введення: генералізований набряк, набряк обличчя, біль у грудній клітці, гарячка, біль, втомленість, озноб.

Лабораторні дослідження: підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня лактатдегідрогінази, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, підвищення рівня печінкових ферментів, відхилення в результатах аналізу сечі.

* Див. розділ «Особливості застосування».

Діти

Безпека застосування капсул ітраконазолу досліджувалася за участю 165 педіатричних пацієнтів віком від 1 до 17 років, які брали участь у 14 клінічних дослідженнях (4 подвійних сліпих, плацебо-контрольованих дослідження; 9 відкритих досліджень; 1 дослідження з відкритою фазою, за якою слідувала подвійна сліпа фаза). Ці пацієнти отримали щонайменше 1 дозу капсул ітраконазолу для лікування грибкових інфекцій, були зібрані дані з безпеки.

На основі зведених даних з безпеки, отриманих  у цих клінічних дослідженнях, побічними реакціями, про які часто повідомлялося, у дітей були: головний біль (3,0 %), блювання (3,0 %), біль у животі (2,4 %), діарея (2,4 %), порушення функції печінки (1,2 %), артеріальна гіпотензія (1,2 %), нудота (1,2 %) та кропив’янка (1,2 %). Загалом профіль побічних реакцій є схожим з таким у дорослих, проте частота їх виникнення є вищою у дітей.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці, в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка.

По 10 капсул у блістері; по 1 або по 3 блістери в картонній пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ТОВ «Фарма Старт».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 03124, м. Київ, бульвар Вацлава Гавела, 8.

У разі виникнення побічних реакцій або запитань щодо безпеки та ефективності застосування лікарського засобу, просимо звертатися до відділу фармаконагляду ТОВ   «АСІНО УКРАЇНА» за адресою: бульвар   Вацлава Гавела,   8, м.   Київ, 03124, тел/факс: +38   044   281   2333.