Навірел концентрат д/р-ну д/інф. 10 мг фл. 1 мл

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

НАВІРЕЛ

( NAVIREL )

Склад:

діюча речовина: вінорелбін (у вигляді вінорелбіну тартрату);

1 мл концентрату містить вінорелбіну (у вигляді вінорелбіну тартрату) 10 мг;

допоміжні речовини: вода для іннєкцій.

Лікарська форма. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі лікарські засоби, алкалоїди барвінку.

Код АТС L01 C A04.

Клінічні характеристики.

Показання.

- Як монотерапія для пацієнтів з метастазуючим раком молочної залози (IV стадія), після неефективної хіміотерапії, яка включала антрациклін чи таксани, або якщо така хіміотерапія не підходить для лікування.

- Недрібноклітинний рак легень III, IV стадії.

Протипоказання.

• Відома гіперчутливість до вінорелбіну, інших алкалоїдів барвінку або до будь-якого компонента препарату.
• Кількість нейтрофілів < 1.500/мм³, тяжка наявна або нещодавно перенесена інфекція (протягом останніх 2 тижнів).
• Кількість тромбоцитів < 100.000/мм³.
• Тяжка печінкова недостатність, не поввязана з процесом розвитку пухлини.
• Комбіноване застосування з вакциною проти жовтої гарячки.
• Препарат не призначають пацієнткам репродуктивного віку, які не користуються ефективними контрацептивними засобами.
• Не рекомендується у поєднанні з іншими живими атенуйованими вакцинами.
• Не рекомендується у комбінації з фенітоїном та ітраконазолом.
• Не допускається інтратекальне введення препарату.
• Вагітність (див. розділ 'Застосування у період вагітності або годування груддю').
• Лактація (див. розділ 'Застосування у період вагітності або годування груддю').

Спосіб застосування та дози.

Тільки для внутрішньовенного застосування після відповідного розведення.

Інтратекальне введення вінорелбіну може бути небезпечним для життя.

Недрібноклітинний рак легенів.

Вінорелбін зазвичай вводять в дозі 25-30 мг/м² поверхні тіла 1 раз на тиждень. При застосуванні у комбінації з іншими цитостатичними засобами точну дозу вінорелбіну визначають згідно з протоколом лікування. Зазвичай препарат вводять у такій самій дозі (25-30 мг/м² поверхні тіла), але через більші проміжки часу, наприклад у 1-й і 5-й дні або 1-й і 8-й дні курсу тривалістю 3 тижні.

Поширений або метастатичний рак молочної залози.

Зазвичай вінорелбін вводять у дозі 25-30 мг/м² поверхні тіла 1 раз на тиждень.

Максимальна разова доза вінорелбіну - 35,4 мг/м² поверхні тіла.

Вінорелбін необхідно вводити шляхом повільного болюсного вливання (6-10 хв) після розведення у 20-50 мл розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) або розчину глюкози 5 % чи шляхом короткої інфузії (20-30 хв) після розведення у 125 мл розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) або розчину глюкози 5 %.Після введення вінорелбіну завжди необхідно вводити не менше 250 мл фізіологічного розчину, щоб промити вену.

Максимальна разова доза становить 35,4 мг/м² поверхні тіла.°

Максимальна курсова доза одного введення - 60 мг.

Модифікація дози

Пацієнти з печінковою недостатністю

Фармакокінетичні параметри вінорелбіну не змінюються у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього та тяжкого ступеня.

Однак для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю рекомендується зменшити дозу препарату до 20 мг/м² поверхні тіла і ретельно контролювати гематологічні показники.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Враховуючи незначну ниркову екскрецію, фармакокінетичного оббрунтування зменшення дози вінорелбіну для пацієнтів з порушенням функції нирок не існує.

Літні пацієнти.

Клінічний досвід не виявив значущих відмінностей відносно рівня відповіді у пацієнтів літнього віку, хоча не можна виключити більшу чутливість деяких пацієнтів літнього віку. Вік не впливає на фармакокінетику вінорелбіну.

Побічні реакції.

До небажаних реакцій, про які найчастіше повідомлялося, належать: пригнічення функції кісткового мозку, що супроводжується нейтропенією, анемія, неврологічні розлади, шлунково-кишкова токсичність, що супроводжується нудотою, блюванням, стоматитом і запорами, транзиторне підвищення біохімічних показників функції печінки, алопеція, місцевий флебіт.

Необхідно взяти до уваги, що при комбінованій хіміотерапії вінорелбіном з іншими протипухлинними лікарськими засобами наведені побічні реакції можуть зустрічатися частіше і бути більш тяжкими, ніж ті побічні реакції, які спостерігалися під час і після проведення монотерапії.Окрім того, необхідно звернути увагу на додаткові специфічні побічні реакції інших лікарських засобів.

Побічні реакції, про які повідомлялося, перелічені нижче за класами системи органів і за частотою. Частота визначається як: дуже поширені (і 1/10), поширені (і 1/100 до < 1/10); непоширені (і 1/1000 до < 1/100) рідкісні (і 1/10000 до < 1/1000); дуже рідкісні (< 1/10000); невідомо (частота не може бути встановлена за наявними даними).

Додаткові побічні реакції, які спостерігалися в період постмаркетингового застосування препарату, були додані відповідно до класифікації MedDRA з частотою Невідомо.

Детальна інформація про побічні реакції: реакції були описані за допомогою класифікації ВООЗ (1-й ступінь - G1; 2-й ступінь - G2; 3-й ступінь - G3; 4-й ступінь - G4; 1-4-й ступінь - G1-4; 1-2-й ступінь - G1-2; 3-4-й ступінь - G3-4).

Звітність про небажані реакції

Звітність про небажані реакції після реєстрації лікарського засобу дуже важлива. Вона дає змогу продовжувати моніторинг балансу користь/ризик лікарського засобу. Працівників охорони здороввя просять повідомляти про будь-які небажані реакції через національні системи звітності.

Передозування.

Повідомлялося про випадки випадкового гострого передозування у людини: такі випадки можуть призводити до гіпоплазії кісткового мозку і іноді супроводжуватись інфекцією, гарячкою і паралітичною непрохідністю кишечнику. Підтримувальне лікування, наприклад переливання крові, призначення факторів росту або терапії антибіотиками широкого спектра дії, зазвичай розпочинається за рішенням лікаря. Антидот невідомий.

Оскільки антидоту, який можна було б застосувати при передозуванні введеного внутрішньовенно вінорелбіну, не існує, у разі передозування необхідно вжити симптоматичних заходів, наприклад:

- постійний контроль за основними життєвими функціями і ретельне спостереження за станом пацієнта;

- щоденний контроль аналізу крові, щоб своєчасно визначити необхідність в переливанні крові, фактору росту та для того, щоб виявити потребу у невідкладній допомозі і мінімізувати ризик інфекцій;

- контроль системи кровообігу і функції печінки;

- у разі ускладнень, спричинених інфекцією, може бути необхідною терапія антибіотиками широкого спектра дії;

- профілактика або лікування паралітичної непрохідності кишечнику.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Даних щодо застосування вінорелбіну вагітним жінкам недостатньо. Дослідження на тваринах показали ембріотоксичний та тератогенний вплив препарату. Враховуючи результати досліджень на тваринах і фармакологічну дію вінорелбіну, припускають, що препарат може чинити серйозний вплив на розвиток плода, якщо застосовується під час вагітності.

Вінорелбін протипоказаний в період вагітності.

Жінкам рекомендують уникати вагітності протягом лікування вінорелбіном.

У разі лікування вагітної пацієнтки вінорелбіном за життєвими показаннями необхідно провести медичну консультацію щодо ризику шкідливого впливу вінорелбіну на дитину.

Якщо протягом лікування жінка вагітніє, необхідно провести генетичну консультацію.

Вінорелбін може здійснювати генотоксичну дію. Тому чоловікам, яких лікують вінорелбіном, рекомендують не зачинати дитину протягом лікування і 6 місяців після закінчення лікування.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку, які одержують вінорелбін, необхідно застосовувати ефективну контрацепцію протягом усього періоду лікування і 3 місяців після закінчення лікування, а у випадку виникнення вагітності слід негайно повідомити про це лікаря.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає вінорелбін у грудне молоко людини. У дослідженнях на тваринах не вивчалась екскреція вінорелбіну в грудне молоко. Оскільки ризик для дитини, яка знаходиться на грудному вигодовуванні, не може бути виключений, необхідно припинити годування груддю до початку лікування вінорелбіном.

Діти.

Безпека і ефективність застосування препарату дітям не встановлені, тому він не рекомендується для цієї вікової категорії.

Особливі заходи безпеки.

Дуже важливо уникати контакту лікарського засобу з очима: якщо лікарський засіб розпилювати під тиском, виникає ризик тяжкого подразнення і навіть утворення виразки рогівки. У разі потрапляння препарату в очі їх необхідно негайно ретельно промити ізотонічним розчином хлориду натрію. Після приготування розчину будь-яку поверхню, яка контактувала з лікарським засобом, необхідно протерти, а руки і обличчя вимити.

Приготування і введення вінорелбіну здійснює тільки досвідчений персонал. Необхідно вдягати захисні окуляри, одноразові рукавички, маску і одяг. Якщо розчин пролився, його треба зібрати, а місце витерти.

Невикористаний лікарський засіб необхідно знищити відповідно до стандартних лікарняних процедур.

Особливості застосування.

• Вінорелбін слід застосовувати лише під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами.

• Вінорелбін необхідно вводити тільки внутрішньовенно. Інтратекальне введення протипоказане. Після введення вінорелбіну необхідно завжди вводити 0,9 % розчин натрію хлориду, щоб промити вену.
• Вінорелбін необхідно вводити внутрішньовенно дуже акуратно. До початку інфузії вінорелбіну дуже важливо переконатися, що канюля точно розміщена у вені. Екстравазація вінорелбіну під час внутрішньовенного введення може спричинити виражене місцеве подразнення. У цьому випадку інфузію необхідно негайно припинити, вену промити 0,9 % розчином натрію хлориду, і решту дози необхідно ввести в іншу вену. У випадку екстравазації для зниження ризику розвитку флебіту можна внутрішньовенно ввести глюкокортикостероїди.
• Лікування необхідно розпочинати з ретельної перевірки гематологічних показників (визначення рівня гемоглобіну, кількості лейкоцитів, гранулоцитів і тромбоцитів перед кожною новою ін'єкцією). Головним дозолімітувальним побічним ефектом при лікуванні вінорелбіном є нейтропенія. Вона має некумулятивний характер. Мінімальна кількість нейтрофілів спостерігається через 7-14 днів після введення препарату, після чого показники швидко нормалізуються протягом 5-7 днів. Якщо кількість нейтрофілів становить < 1.500/мм³ та/або кількість тромбоцитів становить < 100 000/мм³, лікування необхідно відкласти до відновлення їх рівня, і за станом пацієнта необхідно вести спостереження. Застосування препарату відкладається на 1 тиждень майже в 35 % випадків лікування.
• Якщо пацієнт демонструє симптоми підозрюваної інфекції, необхідно негайно провести ретельне обстеження.
• Випадки інтерстиціального захворювання легенів спостерігалися частіше серед японців. Тому цій специфічній популяції слід приділяти особливу увагу.
• У разі наявності значущого ураження печінки дозу необхідно зменшити: рекомендується обережність, обов'язково потрібен ретельний контроль гематологічних параметрів.
• У разі ураження нирок немає необхідності в корекції дози через низький рівень ниркової екскреції.
• Вінорелбін не призначають супутньо з променевою терапією, якщо ділянка лікування включає печінку.
• Потужні інгібітори або індуктори CYP3A4 необхідно застосувати з обережністю через ризик змін концентрації вінорелбіну.
• Цей лікарський засіб не рекомендується застосовувати у комбінації з ітраконазолом (як і всі алкалоїди барвінку) та фенітоїном (як і всі цитотоксичні засоби).
• В період лікування вінорелбіном не рекомендується вводити живі атенуйовані вакцини.
• Цей препарат протипоказано застосовувати у комбінації з вакциною проти жовтої гарячки; його сумісне застосування з іншими живими атенуйованими вакцинами не рекомендується.
• Для того, щоб уникнути бронхоспазму, особливо при супутньому застосуванні з мітоміцином С, необхідно вжити відповідних запобіжних заходів. Пацієнтів, які лікуються амбулаторно, необхідно проінформувати, що їм слід звернутися до лікаря у разі виникнення задишки.
• Рекомендовано вживати особливих запобіжних заходів при лікуванні пацієнтів з ішемічною хворобою серця в історії хвороби.

Вплив на фертильність.

Вінорелбін може мати генотоксичну дію. Тому чоловікам, яких лікують вінорелбіном, рекомендують не зачинати дитину протягом лікування і 6 місяців після закінчення лікування.

Оскільки лікування вінорелбіном може спричинити необоротну безплідність, чоловікам, які бажають стати батьками у майбутньому, рекомендується вдатися до кріоконсервації сперми до початку терапії.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не досліджувалась, але на основі фармакодинамічних характеристик вінорелбіну можна зробити висновок, що препарат не впливає на здатність керувати автотранспортом і працювати з іншими механізмами. Однак пацієнтам, які лікуються вінорелбіном, необхідно дотримуватись обережності, враховуючи деякі побічні ефекти препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодії, характер для всіх цитотоксичних препаратів.

Через підвищений ризик тромбозу при онкологічних захворюваннях хворим часто призначають антикоагулянти. Враховуючи високу інтраіндивідуальну варіабельність коагуляційної здатності під час перебігу хвороби, а також можливість взаємодії між пероральними антикоагулянтами і антинеопластичними препаратами, необхідно частіше контролювати МНС (міжнародне нормалізоване співвідношення).

Одночасне застосування не рекомендується.

Цей препарат не рекомендується застосовувати у комбінації з живими атенуйованими вакцинами через потенційний ризик розвитку системного, можливо, невиліковного захворювання. Цей ризик підвищений у пацієнтів з імунодефіцитом унаслідок основного захворювання. Слід застосовувати інактивовані вакцини, якщо такі існують (наприклад від поліомієліту).

Одночасне застосування протипоказано.

У період лікування вінорелбіном протипоказане застосування вакцини від жовтої лихоманки.

Фенітоїн: не рекомендується застосовувати вінорелбін у поєднанні з фенітоїном через ризик посилення судом унаслідок зниження шлунково-кишкової абсорбції фенітоїну, а також ризик посилення токсичних ефектів або зниження ефективності вінорелбіну унаслідок посилення печінкового метаболізму, спричиненого фенітоїном.

Одночасне застосування, яке потребує обережності.

Циклоспорин, такролімус: при застосуванні вінорелбіну у комбінації з циклоспорином або такролімусом слід враховувати можливість надмірної імуносупресії з ризиком розвитку лімфопроліферації.

Взаємодії, характерні для алкалоїду барвінку.

Одночасне застосування не рекомендується.

Ітраконазол не рекомендується призначати сумісно з вінорелбіном через ризик посилення нейротоксичних ефектів внаслідок зменшення печінкового метаболізму.

Сумісне застосування, яке потребує обережності.

Сумісне застосування алкалоїдів барвінку і мітоміцину С підвищує ризик розвитку бронхоспазму та задишки. В окремих випадках, особливо при застосуванні у комбінації з мітоміцином, виникала інтерстиціальна пневмонія.

Вінорелбін являє собою субстрат Р-глікопротеїну, тому його супутнє призначення з інгібіторами (наприклад, верапамілом, циклоспорином, хінідином) або індукторами цього транспортного білка може вплинути на концентрацію вінорелбіну.

Взаємодії, характерні для вінорелбіну.

При комбінованому застосуванні вінорелбіну та інших препаратів з відомою мієлотоксичністю може посилюватися пригнічення функції кісткового мозку.

Оскільки до метаболізму вінорелбіну залучений головним чином CYP3A4, сумісне застосування з сильними інгібіторами цього ізоферменту (наприклад, ітраконазолом, кетоконазолом, кларитроміцином, еритроміцином та ритонавіром) може підвищувати концентрацію вінорелбіну в крові, а сумісне застосування з сильними індукторами CYP3A4 (наприклад рифампіцином, фенітоїном, фенобарбіталом, карбамазепіном і звіробоєм) може знижувати концентрацію вінорелбіну в крові.

Застосування вінорелбіну у комбінації з цисплатином (дуже поширена комбінація) не впливає на фармакокінетичні властивості. Однак імовірність розвитку гранулоцитопенії при застосуванні комбінації вінорелбіну з цисплатином вища, ніж при монотерапії вінорелбіном.

У І фазі клінічного дослідження при внутрішньовенному застосуванні вінорелбіну і лапатинібу спостерігалося збільшення частоти випадків нейтропенії 3/4 ступеня. У цьому дослідженні рекомендована доза вінорелбіну (внутрішньовенно) за 3-тижневою схемою лікування становила 22,5 мг/м² у 1-й день і на 8-й день у поєднанні із щоденною дозою лапатинібу 1000 мг. Цей тип комбінації слід застосовувати з обережністю.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Вінорелбін н субстанція з протипухлинною активністю з сімейства алкалоїдів барвінку, але, на відміну від усіх інших алкалоїдів барвінку, у вінорелбіні залишок катарантину піддається структурній модифікації. Вінорелбін на молекулярному рівні впливає на динамічну рівновагу тубуліну у системі мікротрубочок клітини.

Вінорелбін перешкоджає полімеризації тубуліну і зввязується вибірково з мітотичними мікротрубочками, впливаючи тільки на аксональні мікротрубочки при високих концентраціях. Спіралізація тубуліну відбувається меншою мірою, ніж при застосуванні вінкристину. Вінорелбін блокує мітоз у фазі G2-M, що призводить до загибелі клітини в інтерфазі або при наступному мітозі.

Діти

Безпека та ефективність вінорелбіну у дітей не встановлені. Клінічні дані, отримані в ІІ стадії двох неконтрольованих досліджень із застосуванням вінорелбіну внутрішньовенно в дозі від 30 до 33,75 мг/м² D1 і D8 кожні 3 тижні або один раз на тиждень протягом 6 тижнів кожні 8 тижнів у 33 і 46 пацієнтів з рецидивними солідними пухлинами, включаючи рабдоміосаркому, інші види сарком м'яких тканин, саркому Юїнга, ліпосаркому, синовіальну саркому, фібросаркому, рак центральної нервової системи, остеосаркому, нейробластому, не продемонстрували клінічно значущу активність препарату. Профіль токсичності був схожим з таким у дорослих пацієнтів.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенної болюсної ін'єкції або інфузії концентрація вінорелбіну у плазмі крові характеризується трьохекспоненціальною кривою елімінації. Кінцева фаза елімінації відображає тривалий період напіввиведення, який становить більше 40 годин. Вінорелбіну властивий високий рівень загального кліренсу (0,97-1,26 л/год/кг). Активний інгредієнт широко розподіляється в організмі з об'ємом розподілу у межах 25,4-40,1 л/кг. Проникнення вінорелбіну у тканини легень є значущим, співвідношення концентрації тканина/плазма у дослідженні із застосуванням хірургічної біопсії становило понад 300. Зв'язування з білками плазми є помірним (13,5 %), але зв'язування з тромбоцитами виражене (78 %). Лінійна фармакокінетика спостерігалась при внутрішньовенному введенні вінорелбіну у дозах до 45 мг/м² .

Вінорелбін метаболізується головним чином під дією CYP3A4 цитохрому Р450. Всі метаболіти були ідентифіковані, і всі вони виявилися неактивними, за винятком 4-О-дезацетилвінорелбіну, який є основним метаболітом у крові.

Виведення нирками є низьким (< 20 % дози). Низькі концентрації дезацетилвінорелбіну були визначені у людей, але головним чином вінорелбін виявляється в сечі як незмінена сполука. Виділення активної субстанції відбувається головним чином через жовчний прохід і складається з метаболітів і переважно із незміненого вінорелбіну.

Вплив дисфункції нирок на розподіл вінорелбіну не досліджувався, але через низький ступінь ниркової екскреції немає причин для зниження дози. У пацієнтів з метастазами в печінці зміни середніх показників кліренсу вінорелбіну спостерігалися тільки при ураженні понад 75 % печінки.

Літні пацієнти

Дослідження вінорелбіну у пацієнтів літнього віку (у 70 років) з недрібноклітинним раком легень, що проводилося виробником інноваційного препарату, продемонструвало, що вік не впливає на фармакокінетику вінорелбіну. Однак, оскільки пацієнти літнього віку ослаблені, збільшення дози вінорелбіну необхідно здійснювати з обережністю.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або блідо-жовтий прозорий розчин.

Несумісність.

Навірел, 10 мг/мл, концентрат для приготування розчину для інфузій, не слід розбавляти лужними розчинами (ризик утворення осаду) та вводити з однієї ємності з іншими лікарськими засобами.

Термін придатності. 3 роки.

Після розведення:

хімічна і фізична стабільність була продемонстрована протягом 24 годин при температурі 2-8 °C та 25 °C.

З мікробіологічної точки зору, продукт необхідно використати негайно. Якщо розчин не був використаний негайно, користувач несе відповідальність за тривалість і умови зберігання. Тривалість зберігання не повинна перевищувати 24 годин при температурі 2-8 °C, якщо розчинення проводилось у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Умови зберігання.

Зберігати в холодильнику (2-8 °C).

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Не заморожувати.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Концентрат для приготування розчину для інфузій 10 мг/мл по 1 або 5 мл у флаконах зі скла типу І, з гумовою пробкою, вкритою вторполімером, та алюмінієвою кришкою. По 1 флакону в коробці з картону пакувального.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Медак Гезельшафт фюр клініше Шпеціальпрепарате мбХ /

Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H.

Місцезнаходження.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Німеччина/

Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Germany.