Состав
действующие вещества: леводопа, карбидопа, энтакапон; 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 100 мг леводопы, 25 мг карбидопы, 200 мг энтакапона,
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, маннит (Е 421), натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат, гипромеллоза, сахароза, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), полисорбат 80, глицерин 85 %.
Лекарственная форма: Таблетки, покрытые оболочкой.
Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые оболочкой, по 100/25/200 мг: коричнево-красного, серовато-красного цвета, овальные, с пометкой LCE 100 с одной стороны;
Фармакологические свойства
В соответствии с современными представлениями, симптомы болезни Паркинсона связаны со снижением количества допамина в полосатом теле. Допамин не проходит через гематоэнцефалический барьер. Леводопа, предшественник допамина, проходит через гематоэнцефалический барьер и ослабляет симптомы болезни. Если леводопу принимать без ингибиторов метаболических ферментов, она в большей мере метаболизируется на периферии и лишь небольшая часть принятой дозы достигает центральной нервной системы.
Карбидопа и бенсеразид, ингибиторы ДДК, уменьшают периферический метаболизм леводопы до допамина, поэтому большее количество леводопы достигает мозга.
Когда угнетение декарбоксилирования леводопы снижается при одновременном применении ингибиторов ДДК, можно применять меньшую дозу леводопы, что снижает развитие таких побочных реакций, как тошнота.
В случае угнетения декарбоксилазы ингибитором ДДК катехол-о-метилтрансфераза (КОМТ) становится основным периферическим метаболическим путем, что ускоряет преобразование леводопы в 3-О-метилдопу (3-ОМД), которая является потенциально вредным метаболитом леводопы.
Энтакапон является обратным специфическим ингибитором КОМТ, который главным образом действует периферически и который был разработан для приема вместе с леводопой. Энтакапон замедляет клиренс леводопы из кровообращения, что приводит к увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в фармакокинетическом профиле леводопы. Таким образом, клинический ответ на каждую дозу леводопы усиливается и становится более продолжительным.
Действие препарата подтверждается результатами клинических исследований, которые основаны на двойном слепом методе.
Фармакокинетика.
Общие характеристики активных компонентов.
Абсорбция/распределение. Есть существенные междугрупповые и внутригрупповые отличия всасывания леводопы, карбидопы и энтакапона. Леводопа и энтакапон быстро всасываются и выводятся. По сравнению с леводопой карбидопа всасывается и выводится медленнее. Биодоступность леводопы составляла 15-33 % в случае приема отдельно от двух других активных компонентов, биодоступность карбидопы составляла 40-70 %, а энтакапона - 35 % после приема дозы 200 мг перорально. Пища, богатая на многочисленные нейтральные аминокислоты, может приводить к задержке и снижению абсорбции леводопы. На всасывание энтакапона пища значительно не влияет. Объем распределения леводопы (0,36-1,6 л/кг) и энтакапона (0,27 л/кг) незначительный, данные об объеме распределения карбидопы отсутствуют.
Леводопа связывается с белками плазмы лишь незначительно, приблизительно на 10-30 %, а карбидопа – приблизительно на 36 %, тогда как энтакапон значительно связывается с белками плазмы (приблизительно 98 %), главным образом с альбумином сыворотки крови. В терапевтических концентрациях энтакапон не замещает другие лекарства, которые связываются экстенсивно (например, варфарин, салициловая кислота, бутадион или диазепам), и не замещается в значительной мере каким-либо из этих препаратов в терапевтических или более высоких концентрациях.
Метаболизм и выведение: леводопа экстенсивно метаболизируется с образованием разных метаболитов, важнейшие пути – это декарбоксилирование ДОФА-декарбоксилазой (ДДК) и О-метилирование катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ).
Карбидопа метаболизируется до двух основных метаболитов, которые выводятся с мочой в виде глюкуронидов и несвязанных соединений. Неизмененная карбидопа составляет 30 % общего выведения с мочой.
Энтакапон почти полностью метаболизируется перед выведением с мочой (10-20%) и желчью/фекалиями (80-90 %). Основной метаболический путь - глюкуронизация энтакапона, а его активный метаболит - цис-изомер - составляет приблизительно 5 % от общего количества энтакапона в плазме крови.
Общий клиренс леводопы находится в пределах 0,55-1,38 л/кг/ч, а энтакапона – в пределах 0,70 л/кг/ч. Период полувыведения (t1/2el) леводопы составляет 0,6-1,3 часа, карбидопы – от
2 до 3 часов и энтакапона – от 0,4 до 0,7 часа для каждого ингредиента в отдельности.
Благодаря короткому периоду полувыведения при повторном приеме стабильного накопления леводопы или энтакапона не происходит.
Данные исследований in vitro с использованием микросомных препаратов печени человека показывают, что энтакапон ингибирует цитохром Р450 2С9 (IC 50 ~ 4μМ). Энтакапон незначительно или вообще не ингибирует другие типы изоферментов цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2Е1, CYP3A и CYP2C19).
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Пациенты пожилого возраста: если леводопу принимать без карбидопы и энтакапона, ее всасывание у пациентов пожилого возраста интенсивнее, а выведение - медленнее, чем у молодых субъектов. Однако при комбинации карбидопы с леводопой всасывание леводопы у молодых субъектов и лиц пожилого возраста является подобным, хотя AUC у субъектов пожилого возраста в 1,5 раза выше благодаря сниженной активности ингибитора ДДК и более низкому клиренсу, на что влияет возраст. Фармакокинетика энтакапона не зависит от возраста.
Не существует значительного различия между AUC леводопы, карбидопы или энтакапона у более молодых пациентов (45-60 лет) и субъектов пожилого возраста (60-75 лет).
Пол: биодоступность леводопы значительно выше у женщин, чем у мужчин, из-за разницы в массе тела. На биодоступность карбидопы и энтакапона пол не влияет.
Нарушение функций печени: метаболизм энтакапона медленнее у пациентов с нарушением функцій печени легкой и средней степеней тяжести (Чайлд - Пью, класс А и Б), что приводит к повышенным концентрациям энтакапона в плазме крови в фазах всасывания и выведения. Не сообщалось об особых исследованиях фармакокинетики карбидопы и леводопы у пациентов с печеночной недостаточностью, но предупреждается, что пациентам с непроходимостью желчных путей или тяжелой печеночной патологией следует принимать Конфундус® Трио с осторожностью.
Нарушение функций почек: нарушение функций почек не влияет на фармакокинетику энтакапона. Не сообщалось о специальных исследованиях фармакокинетики леводопы и карбидопы у пациентов с нарушением функций почек. Однако для пациентов, которые находятся на диализе, могут потребоваться более длительные интервалы дозирования препарата Конфундус® Трио.
Клинические характеристики
Показания
Болезнь Паркинсона. Двигательные нарушения (нестойкость), вызванные неэффективностью дозирования, при лечении леводопой/ингибиторами допа-декарбоксилазы.
Противопоказания
Гиперчувствительность к леводопе, карбидопе, энтакапону или к какому-либо другому компоненту препарата.
Тяжелая печеночная недостаточность.
Узкоугольная глаукома.
Феохромоцитома.
Сопутствующий прием препарата Конфундус® Трио вместе с неселективными ингибиторами моноаминоксидазы (МАО-А и МАО-В) (например с фенелзином, транилципромином).
Сопутствующий прием селективных ингибиторов МАО-А и МАО-В с препаратом Конфундус® Трио.
Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) и/или нетравматический рабдомиолиз в анамнезе.
Недиагностированные кожные заболевания или меланома в анамнезе.
Тяжелая сердечная недостаточность. Тяжелая сердечная аритмия.
Тяжелые психозы.
Способ применения и дозы
Таблетки следует принимать перорально, независимо от приема пищи. В одной таблетке содержится одна лекарственная доза, поэтому необходимо принимать целую таблетку.
Оптимальная суточная доза препарата Конфундус® Трио для каждого пациента должна быть тщательно подобрана. Суточную дозу этого лекарственного средства необходимо оптимизировать путем применения одной из следующих дозировок: 50/12,5/200 мг, 100/25/200 мг, 150/37,5/200 мг или 200/50/200 мг леводопы/карбидопы/энтакапона.
Пациентов следует предупредить о приеме только одной таблетки препарата Конфундус® Трио подобранной дозировки. У пациентов, которые применяют менее 70-100 мг карбидопы в сутки, могут возникать тошнота и рвота. Поскольку опыт применения общей суточной дозы карбидопы более 200 мг ограничен, а максимальная рекомендованная суточная доза энтакапона составляет 2000 мг, максимальная суточная доза препарата Конфундус® Трио составляет 10 таблеток для дозировок 50/12,5/200 мг, 100/25/200 мг и 150/37,5/200 мг и 7 таблеток для дозировки 200/50/200 мг.
Обычно Конфундус® Трио применяют пациентам, которые в данный момент принимают соответствующие дозы леводопы или ингибиторов допа-декарбоксилазы со стандартным высвобождением и энтакапона.
Режим перевода пациентов, которые принимают препараты с леводопой/ДДК ингибитором (карбидопа или бенсеразид) и таблетки с энтакапоном, на Конфундус® Трио.
а. Пациенты, которые в настоящее время принимают энтакапон и леводопу/карбидопу со стандартным высвобождением в дозах, эквивалентных таковым в таблетках препарата Конфундус® Трио, могут быть прямо переведены на соответствующие таблетки этого лекарственного средства. Например, пациент, который принимает одну таблетку 50/12,5 мг леводопы/карбидопы и одну таблетку энтакапона 200 мг четыре раза в сутки, может принимать одну таблетку 50/12,5/200 мг препарата Конфундус® Трио 4 раза в сутки вместо своих обычных доз леводопы/карбидопы и энтакапона.
б. Начиная лечение пациентов, которые на данный момент принимают дозы энтакапона и леводопы/карбидопы, не эквивалентные таковым в таблетках препарата Конфундус® Трио 50/12,5/200 мг (или 100/25/200 мг, или 150/37,5/200 мг, или 200/50/200 мг), дозу лекарственного средства необходимо тщательно подобрать для получения оптимального клинического ответа. Сначала необходимо откорректировать дозу препарата Конфундус® Трио так, чтобы она как можно больше отвечала общей суточной дозе леводопы, которую принимают.
в. Начиная лечение пациентов, которые сейчас принимают энтакапон и леводопу/бенсеразид во врачебных формах со стандартным высвобождением, прием леводопы/бенсеразида необходимо прекратить накануне вечером и начать прием препарата Конфундус® Трио следующим утром. Следует начинать с дозы препарата Конфундус® Трио, которая содержит такое же количество леводопы или немного больше (5-10 %).
Режим перевода на препарат Конфундус® Трио пациентов, которые сейчас не лечатся энтакапоном.
Возможность терапии препаратом Конфундус® Трио в соответствующих дозах может быть рассмотрена у некоторых пациентов с болезнью Паркинсона и нарушениями движений, связанными с окончанием эффекта дозы, состояние которых не стабилизируется текущим лечением с применением ингибиторов леводопы/ДДК со стандартным высвобождением. Однако непосредственный переход с ингибитора леводопы/ДДК на Конфундус® Трио не рекомендуется пациентам с дискинезией или тем, кто получает дозы леводопы выше 800 мг в сутки. Таким пациентам рекомендуется вводить лечение энтакапоном отдельно и при необходимости корректировать дозу леводопы перед переводом на Конфундус® Трио.
Энтакапон усиливает действие леводопы. Пациентам с дискинезией может потребоваться снижение дозы леводопы на 10-30 % в начале применения препарата Конфундус® Трио. Суточная доза леводопы может быть снижена путем удлинения интервалов между применением препарата и/или снижения дозы леводопы в зависимости от клинического состояния пациента.
Корректирование дозы на протяжении курса лечения.
Если необходима большая доза леводопы, нужно рассмотреть увеличение частоты приема доз и/или использования альтернативной дозировки препарата Конфундус® Трио в пределах рекомендаций по дозированию.
Если необходима меньшая доза леводопы, общую суточную дозу Конфундус® Трио необходимо снизить путем уменьшения частоты приема, увеличивая время между приемами дозы, или путем применения препарата Конфундус® Трио в меньшей дозировке.
Если вместе с таблетками Конфундус® Трио принимаются другие препараты леводопы, следует придерживаться рекомендаций относительно максимального дозирования.
Прекращение терапии препаратом Конфундус® Трио.
Если лечение препаратом Конфундус® Трио (леводопа/карбидопа/энтакапон) необходимо прекратить и пациента перевести на терапию леводопой/ДДК ингибиторами без энтакапона, для адекватного контроля за паркинсоническими симптомами следует увеличить дозу других противопаркинсонических препаратов, в особенности леводопы.
Применение для лечения детей.
Безопасность и эффективность применения препарата Конфундус® Трио для лечения пациентов, которые не достигли 18 лет, не установлена. Таким образом, не рекомендуется применение этого медицинского препарата детям.
Применение для лечения пациентов пожилого возраста.
Пациенты пожилого возраста не требуют специального подбора дозы препарата Конфундус® Трио.
Применение для лечения пациентов с нарушением функций печени.
Больным с нарушением функций печени легкой и умеренной степени тяжести препарат нужно назначать с осторожностью. Может возникнуть необходимость снижения дозы.
Применение для лечения пациентов с нарушением функции почек. Нарушение функций почек не влияет на фармакокинетику энтакапона. Больным с нарушением функций почек тяжелой степени и тем, кто находится на диализе, терапию лекарственным средством Конфундус® Трио нужно назначать с осторожностью.
Дети
Применение препарата данной категории пациентов не показано.
Передозировка
Симптомы: ранние признаки - подергивание мышц, блефароспазм, артериальная гипертензия, увеличение частоты сердечных сокращений, ухудшение аппетита, спутанность сознания, тревожное возбуждение, бессонница, беспокойство.
Существуют сообщения о применении суточной дозы леводопы и энтакапона 10000 мг и 40000 мг соответственно. Острые симптомы в таких случаях включают ажитацию, психоз, кому, брадикардию, вентрикулярную тахиаритмию, дыхание по типу Чейна-Стокса, изменение цвета кожи, языка, конъюнктивы, хроматурию.
Терапия при острой передозировке препаратом Конфундус® Трио подобна терапии острой передозировки леводопой. Однако пиридоксин неэффективен для прекращения действия препарата Конфундус® Трио. Рекомендуется госпитализация; необходимо провести общие поддерживающие мероприятия с немедленным промыванием желудка и применением активированного угля. Это может ускорить вывод энтакапона, в частности, вследствие снижения всасывания/ повторного всасывания из желудочно-кишечного тракта.
Необходим тщательный контроль состояния дыхательной, сердечно-сосудистой и мочевыводящей систем, должны быть проведены соответствующие поддерживающие мероприятия. Необходимо начать ЭКГ-мониторинг, внимательно наблюдать относительно возможного развития аритмий. В случае необходимости применить надлежащую противоаритмическую терапию. Следует принять во внимание, что, кроме лекарственного средства Конфундус® Трио, больной, возможно, принимал другие препараты. Значение диализа при лечении передозировки неизвестно.
Срок годности: 3 года.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
По 30 или по 100 таблеток во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.
Категория отпуска: По рецепту.
Производитель: Орион Корпорейшн/Orion Corporation.
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности: Орионинтие 1, 02200 Эспоо, Финляндия/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности: 40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябина, 54/ 40020, Ukraine, Sumy region, Sumy, Skryabina str., 54.
