Пеметрексед - инструкция, состав, способ применения

Лекарство выпускается в форме лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инфузий (капельниц) в различных дозировках и объемах флаконов:

• 100 мг пеметрекседа во флаконах по 10 мл;
• 500 мг во флаконах по 25 мл;
• 1000 мг во флаконах по 50 мл.

Производители – фармкомпании Синтон (Испания – Пеметрексед-Виста), Шилпа Медикеа Лтд (Индия), Лекхим-Харьков (Украина) и др.

Пеметрексед действует как многократный ингибитор ферментов, зависимых от фолатов, необходимых для синтеза ДНК и РНК опухолевых клеток. Препарат поступает в клетки через транспортеры фолатов и мембранные белковые системы, что приводит к угнетению синтеза тимидина и пуринов, прекращению деления ДНК и гибели быстро пролиферирующих опухолевых клеток.

Эффект особенно выражен в тканях с высокой пролиферативной активностью. Также пеметрексед обладает селективностью: меньше воздействия на нормальные клетки при установленных дозах.

Пеметрексед-Виста, Пеметрексед-МБ и другие препараты пеметрекседа используются при:

1. Мезотелиоме плевры, нерезектабельной (в комбинации с цисплатином).
2. Немелкоклеточном раке легких (НМРЛ), неплоскоклеточный тип:

• в первой линии совместно с цисплатином;
• в поддерживающей терапии (монотерапия) у пациентов без прогрессирования после терапии платинами;
• во второй линии при прогрессировании после первой линии.

Препарат применяется только под контролем врача-онколога, имеющего опыт проведения цитостатической терапии. Лечение требует соблюдения строгих правил безопасности, регулярного мониторинга крови и биохимических показателей, а также обязательной премедикации для профилактики осложнений.

Общие правила

Важно! Пеметрексед несовместим с растворителями, содержащими кальций, например с раствором Рингера. 

Пеметрексед вводят внутривенно капельно (инфузионно) в дозе 500 мг/м² площади поверхности тела.

Инфузия продолжается около 10 минут и проводится в первый день каждого 21-дневного цикла.

Комбинация с цисплатином

После введения пеметрекседа пациент получает цисплатин в дозе 75 мг/м², инфузия которого длится около 2 часов и начинается примерно через 30 минут после окончания введения пеметрекседа.

Перед каждой инфузией пациенту необходимо обеспечить адекватную гидратацию и противорвотную защиту для снижения риска нефротоксичности и тошноты.

Монотерапия

При лечении немелкоклеточного рака легких во второй линии химиотерапии или в поддерживающем режиме доза остается прежней – 500 мг/м² каждые 21 день, также в виде 10-минутной внутривенной инфузии.

Премедикация и профилактика токсичности

Для уменьшения риска кожных реакций пациентам назначают кортикостероиды (например, дексаметазон – по 4 мг дважды в день за сутки до инфузии, в день введения и на следующие сутки).

Чтобы снизить вероятность гематологической и желудочно-кишечной токсичности, обязательна дополнительная поддержка фолатами:

• фолиевая кислота – по 350–1000 мкг ежедневно, начиная не менее чем за 7 дней до первого введения препарата и продолжая курс до 21 дня после последней инфузии.
• витамин B12 – внутримышечно за неделю до начала терапии, затем – раз в 3 цикла (допускается введение в день инфузии).

Такой режим доказано снижает частоту тяжелых побочных эффектов – нейтропении, мукозита и анемии.

Правила приготовления раствора для инфузий, а также меры безопасности при работе с цитотоксическим раствором указаны в официальной инструкции.

Важно! Рекомендации по мониторингу состояния пациента, коррекции дозы, применению при почечной / печеночной недостаточности и др. представлены ниже, в разделе “Особенности применения”.

Пеметрексед не назначается пациентам в возрасте до 18 лет (нет данных о безопасности / эффективности в педиатрической группе), а также при:

• повышенной чувствительности к действующему или вспомогательным веществам;
• грудном вскармливании (ГВ). Важно! При беременности препарат может применяться только в исключительных случаях (он токсичен для плода). Во время лечения женщины репродуктивного возраста должны соблюдать надежную контрацепцию;
• клиренсе креатинина менее 45 мл/мин;
• одновременном применении живой вакцины против желтой лихорадки, а также других живых или ослабленных вакцин;
• одновременном применении НПВП в высоких дозах.

Препарат обладает выраженным цитостатическим действием и требует строгого врачебного контроля на протяжении всего курса лечения. Основные меры предосторожности направлены на предупреждение угнетения костного мозга, почечных нарушений и токсических осложнений со стороны других органов.

Мониторинг состояния

Перед каждой инфузией проводят контроль:

• общего анализа крови (лейкоциты, нейтрофилы, тромбоциты);
• функции печени и почек (АлАТ, АсАТ, ЩФ, билирубин, креатинин).

Лечение начинают или возобновляют только при АЧН ≥ 1,5 × 10⁹/л и тромбоцитах ≥ 100 × 10⁹/л.

Важно! Клиренс креатинина должен быть не ниже 45 мл/мин.

При опухолях печени допустимо превышение норм активности трансаминаз не более чем в 5 раз.

Коррекция дозы

При выраженной токсичности (гематологической или негематологической III–IV степени) терапию временно приостанавливают до восстановления показателей.

В дальнейшем дозу уменьшают согласно официальным таблицам модификации, приведенным в официальной инструкции к препарату.

Важно! Если после двух последовательных снижений дозы сохраняются тяжёлые реакции или развивается нейротоксичность III–IV степени, лечение препаратом прекращают.

Почечная недостаточность

Препарат в основном выводится почками, поэтому при клиренсе креатинина < 45 мл/мин его применение не рекомендуется.

Печеночная недостаточность

Достоверных данных о необходимости коррекции дозы нет, однако при повышении билирубина более чем в 1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН) и трансаминаз более чем в 3–5 раз от ВГН лечение требует особой осторожности и регулярного контроля биохимии крови.

Репродуктивные и генетические риски

Пеметрексед может вызывать генетические нарушения и временное или постоянное бесплодие.

Мужчинам не рекомендуется планировать отцовство во время лечения и в течение 6 месяцев после него; перед началом терапии рекомендуется обсудить возможность сохранения спермы.

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения.

Беременность, планирование, ГВ

При грудном вскармливании (ГВ) пеметрексед противопоказан. 

При беременности препарат может применяться только в исключительных случаях (он токсичен для плода). 

Остальные особенности применения детально описаны в официальных инструкциях к лекарствам Пеметрексед-Виста, Пеметрексед-МБ и другим препаратам пеметрекседа.

Как и другие онкологические препараты, Пеметрексед способен провоцировать много побочных реакций, в том числе это:

• костно-мозговая токсичность: нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия;
• ЖКТ-токсичность: мукозит, стоматит, анорексия, тошнота, диарея;
• почечная / печеночная токсичность, повышение АЛТ/АСТ;
• кожные реакции: сыпь, фотосенсибилизация, иногда синдром Стивенса – Джонсона и др.;
• нервно-периферические эффекты: нейропатия, слабость, усталость;
• инфекционный риск при нейтропении и др.

Более подробно возможные побочные эффекты описаны в официальной инструкции.

Препарат применяется независимо от еды.

Важно! Пеметрексед несовместим с растворителями, содержащими кальций, например с раствором Рингера. Исследования по несовместимости пеметрекседа отсутствуют, поэтому его нельзя смешивать в одном объеме с каким-либо другим препаратом.

Нефротоксичные препараты (аминогликозиды, циклоспорин, диуретики, препараты платины) могут снижать клиренс пеметрекседа, повышая токсичность.

Препараты, выводимые через тубулярную секрецию (пробенецид, пенициллин) могут конкурировать за выведение и увеличивать его уровень.

НПВП в высоких дозах (ибупрофен, аспирин и др.) при нормальной функции почек могут снижать выделение пеметрекседа – особенно важно избегать их в периоды до и после инфузий.

Антикоагулянты. При терапии пеметрекседом следует часто контролировать МНО при использовании пероральных антикоагулянтов.

Вакцины. Противопоказано сочетание с вакциной против желтой лихорадки. Живые ослабленные вакцины – с крайней осторожностью (обычно не комбинируется).

Передозировка пеметрекседа проявляется такими симптомами, как выраженная миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения, анемия), мукозиты, диарея, нейропатии, кожные реакции.

Лечение симптоматическое. Необходим контроль крови, поддерживающая терапия, возможно применение фолината кальция или фолиевой кислоты.

Флаконы до вскрытия хранят в оригинальной картонной упаковке при температуре до 25 °C в недоступном для детей месте.

Готовый раствор можно хранить не более 24 часов при 2–8 °C (в холодильнике).

• Державний реєстр лікарських засобів України
• Нормативно-директивні документи МОЗ України
• Ліки Контроль
• National Library of Medicine (NIH), Pemetrexed
• European Medicines Agency (EMA), Pemetrexed medac