Пеметрексед - інструкція, склад, спосіб застосування

Лікарський засіб випускається у формі ліофілізованого порошку для приготування розчину для інфузій (крапельниць) у різних дозуваннях і обсягах флаконів:

• 100 мг пеметрекседа у флаконах по 10 мл;
• 500 мг у флаконах по 25 мл;
• 1000 мг у флаконах по 50 мл.

Виробники – фармкомпанії Сінтон (Іспанія – Пеметрексед-Віста), Шилпа Медікеа Лтд (Індія), Лекхім-Харків (Україна) та ін.

Пеметрексед діє як багаторазовий інгібітор ферментів, залежних від фолатів, необхідних для синтезу ДНК і РНК пухлинних клітин. Препарат надходить у клітини через транспортери фолатів і мембранні білкові системи, що призводить до пригнічення синтезу тимідину і пуринів, припинення поділу ДНК і загибелі швидко проліферуючих пухлинних клітин.

Ефект особливо виражений у тканинах з високою проліферативною активністю. Також пеметрексед має селективність: менше впливу на нормальні клітини при встановлених дозах.

Пеметрексед-Віста, Пеметрексед-МБ та інші препарати пеметрекседа використовуються при:

1. Мезотеліомі плеври, нерезектабельній (у комбінації з цисплатином).
2. Недрібноклітинному раку легенів (НМРЛ), неплоскоклітинний тип:

• у першій лінії спільно з цисплатином;
• у підтримуючій терапії (монотерапія) у пацієнтів без прогресування після терапії платинами;
• у другій лінії при прогресуванні після першої лінії.

Препарат застосовується тільки під контролем лікаря-онколога, який має досвід проведення цитостатичної терапії. Лікування вимагає дотримання суворих правил безпеки, регулярного моніторингу крові та біохімічних показників, а також обов'язкової премедикації для профілактики ускладнень.

Загальні правила

Важливо! Пеметрексед несумісний з розчинниками, що містять кальцій, наприклад з розчином Рінгера. 

Пеметрексед вводять внутрішньовенно крапельно (інфузійно) в дозі 500 мг/м² площі поверхні тіла.

Інфузія триває близько 10 хвилин і проводиться в перший день кожного 21-денного циклу.

Комбінація з цисплатином

Після введення пеметрекседа пацієнт отримує цисплатин у дозі 75 мг/м², інфузія якого триває близько 2 годин і починається приблизно через 30 хвилин після закінчення введення пеметрекседа.

Перед кожною інфузією пацієнту необхідно забезпечити адекватну гідратацію та протиблювотний захист для зниження ризику нефротоксичності та нудоти.

Монотерапія

При лікуванні недрібноклітинного раку легенів у другій лінії хіміотерапії або в підтримуючому режимі доза залишається колишньою – 500 мг/м² кожні 21 день, також у вигляді 10-хвилинної внутрішньовенної інфузії.

Премедикація та профілактика токсичності

Для зменшення ризику шкірних реакцій пацієнтам призначають кортикостероїди (наприклад, дексаметазон – по 4 мг двічі на день за добу до інфузії, в день введення і на наступну добу).

Щоб знизити ймовірність гематологічної та шлунково-кишкової токсичності, обов'язкова додаткова підтримка фолатами:

• фолієва кислота – по 350–1000 мкг щодня, починаючи не менше ніж за 7 днів до першого введення препарату і продовжуючи курс до 21 дня після останньої інфузії.
• вітамін B12 – внутрішньом'язово за тиждень до початку терапії, потім – раз на 3 цикли (допускається введення в день інфузії).

Такий режим доведено знижує частоту тяжких побічних ефектів – нейтропенії, мукозиту та анемії.

Правила приготування розчину для інфузій, а також заходи безпеки при роботі з цитотоксичним розчином вказані в офіційній інструкції.

Важливо! Рекомендації щодо моніторингу стану пацієнта, корекції дози, застосування при нирковій / печінковій недостатності та ін. представлені нижче, в розділі «Особливості застосування».

Пеметрексед не призначається пацієнтам віком до 18 років (немає даних про безпеку / ефективність у педіатричній групі), а також при:

• підвищеній чутливості до діючої або допоміжних речовин;
• грудному вигодовуванні (ГВ). Важливо! Під час вагітності препарат може застосовуватися тільки у виняткових випадках (він токсичний для плода). Під час лікування жінки репродуктивного віку повинні дотримуватися надійної контрацепції;
• кліренсі креатиніну менше 45 мл/хв;
• одночасному застосуванні живої вакцини проти жовтої лихоманки, а також інших живих або ослаблених вакцин;
• одночасному застосуванні НПЗП у високих дозах.

Препарат має виражену цитостатичну дію і вимагає суворого лікарського контролю протягом усього курсу лікування. Основні запобіжні заходи спрямовані на попередження пригнічення кісткового мозку, ниркових порушень і токсичних ускладнень з боку інших органів.

Моніторинг стану

Перед кожною інфузією проводять контроль:

• загального аналізу крові (лейкоцити, нейтрофіли, тромбоцити);
• функції печінки та нирок (АлАТ, АсАТ, ЩФ, білірубін, креатинін).

Лікування починають або поновлюють тільки при АЧН ≥ 1,5 × 10⁹/л і тромбоцитах ≥ 100 × 10⁹/л.

Важливо! Кліренс креатиніну повинен бути не нижче 45 мл/хв.

При пухлинах печінки допустиме перевищення норм активності трансаміназ не більше ніж у 5 разів.

Корекція дози

При вираженій токсичності (гематологічній або негематологічній III–IV ступеня) терапію тимчасово припиняють до відновлення показників.

Надалі дозу зменшують згідно з офіційними таблицями модифікації, наведеними в офіційній інструкції до препарату.

Важливо! Якщо після двох послідовних знижень дози зберігаються тяжкі реакції або розвивається нейротоксичність III–IV ступеня, лікування препаратом припиняють.

Ниркова недостатність

Препарат в основному виводиться нирками, тому при кліренсі креатиніну < 45 мл/хв його застосування не рекомендується.

Печінкова недостатність

Достовірних даних про необхідність корекції дози немає, проте при підвищенні білірубіну більш ніж в 1,5 рази від верхньої межі норми (ВМН) і трансаміназ більш ніж в 3–5 разів від ВМН лікування вимагає особливої обережності і регулярного контролю біохімії крові.

Репродуктивні та генетичні ризики

Пеметрексед може викликати генетичні порушення і тимчасове або постійне безпліддя.

Чоловікам не рекомендується планувати батьківство під час лікування і протягом 6 місяців після нього; перед початком терапії рекомендується обговорити можливість збереження сперми.

Жінки дітородного віку повинні використовувати надійні методи контрацепції протягом усього курсу лікування.

Вагітність, планування, ГВ

При грудному вигодовуванні (ГВ) пеметрексед протипоказаний. 

При вагітності препарат може застосовуватися тільки у виняткових випадках (він токсичний для плода). 

Інші особливості застосування детально описані в офіційних інструкціях до ліків Пеметрексед-Віста, Пеметрексед-МБ та інших препаратах пеметрекседа.

Як і інші онкологічні препарати, Пеметрексед здатний провокувати багато побічних реакцій, в тому числі це:

• кістково-мозкова токсичність: нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія;
• ШКТ-токсичність: мукозит, стоматит, анорексія, нудота, діарея;
• ниркова / печінкова токсичність, підвищення АЛТ/АСТ;
• шкірні реакції: висип, фотосенсибілізація, іноді синдром Стівенса – Джонсона та ін.;
• нервово-периферичні ефекти: нейропатія, слабкість, втома;
• інфекційний ризик при нейтропенії та ін.

Більш детально можливі побічні ефекти описані в офіційній інструкції.

Препарат застосовується незалежно від їжі.

Важливо! Пеметрексед несумісний з розчинниками, що містять кальцій, наприклад з розчином Рінгера. Дослідження щодо несумісності пеметрекседа відсутні, тому його не можна змішувати в одному об'ємі з будь-яким іншим препаратом.

Нефротоксичні препарати (аміноглікозиди, циклоспорин, діуретики, препарати платини) можуть знижувати кліренс пеметрекседа, підвищуючи токсичність.

Препарати, що виводяться через тубулярну секрецію (пробенецид, пеніцилін) можуть конкурувати за виведення і збільшувати його рівень.

НПЗП у високих дозах (ібупрофен, аспірин та ін.) при нормальній функції нирок можуть знижувати виділення пеметрекседа – особливо важливо уникати їх у періоди до і після інфузій.

Антикоагулянти. При терапії пеметрекседом слід часто контролювати МНО при використанні пероральних антикоагулянтів.

Вакцини. Протипоказано поєднання з вакциною проти жовтої лихоманки. Живі ослаблені вакцини – з особливою обережністю (зазвичай не комбінується).

Передозування пеметрекседа проявляється такими симптомами, як виражена мієлосупресія (нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія), мукозити, діарея, нейропатії, шкірні реакції.

Лікування симптоматичне. Необхідний контроль крові, підтримуюча терапія, можливе застосування фолінату кальцію або фолієвої кислоти.

Флакони до відкриття зберігають в оригінальній картонній упаковці при температурі до 25 °C в недоступному для дітей місці.

Готовий розчин можна зберігати не більше 24 годин при 2–8 °C (у холодильнику).

• Державний реєстр лікарських засобів України
• Нормативно-директивні документи МОЗ України
• Ліки Контроль
• Національна бібліотека медицини (NIH), Pemetrexed
• Європейське агентство з лікарських засобів (EMA), Pemetrexed medac