Метотрексат

Ліки випускаються у трьох формах:

• таблетки по 2,5 мг, 5 мг і 10 мг метотрексату;
• концентрат для приготування інфузійного розчину з концентрацією 100 мг діючої речовини 1 мл;
• розчин для ін'єкцій, 10 або 25 мг на 1 мл.

Метотрексат випускають різні фармкомпанії – Тева, Ебеве, Оріон.

Залежно від дозування, Метотрексат застосовується при ревматоїдному артриті, ювенільному артриті, псоріазі, гострому лімфолейкозі, а також здатний гальмувати розвиток злоякісних пухлин, не спричиняючи при цьому незворотних уражень нормальної тканини.

Метотрексат впливає на всі види обміну речовин, зокрема й на гормональному рівні. Зазвичай найбільш ефективно він впливає на активно проліферуючі тканини, такі як злоякісні клітини, кістковий мозок, клітини плода, епітелій шкіри, слизову оболонку ротової порожнини та кишечника, а також клітини сечового міхура.

Від чого допомагає Метотрексат, повідомляє офіційна інструкція із застосування (Важливо! Для кожної форми препарату інструкція різна, як і показання до застосування). Зазвичай препарат призначається самостійно або у комбінації у таких випадках:

• пухлини кровотворних клітин;
• лімфосаркома (рак, що вражає лімфовузли);
• рак грудей, яєчників, легень (зазвичай у складі комбінованої хіміотерапії);
• активний ревматоїдний артрит у дорослих;
• поліартритні форми активного ювенільного ідіопатичного артриту тяжкого ступеня у разі неадекватної реакції на нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЗЗ);
• псоріаз вульгарний генералізований у тяжкій формі, особливо бляшкового типу, та псоріатичний артрит у дорослих пацієнтів у разі недостатньої ефективності традиційних видів терапії;
• поширений хронічний псоріаз, особливо у пацієнтів похилого віку і людей з інвалідністю, у разі недостатньої ефективності інших видів терапії;
• гострий лімфоцитарний лейкоз (підтримуюча терапія).

Показаннями до призначення підвищених доз препарату є наступні захворювання:

• остеогенна саркома (рак, що вражає клітини кістки);
• саркома Юінга (різновид раку кісткової тканини);
• рак м'яких тканин (м'язів, підшкірної клітковини);
• деякі види раку матки.

Метотрексат у підвищених дозуваннях часто використовують у комбінації з кальцію фолінатом у вигляді парентеральних розчинів.

Дозування і спосіб застосування препарату залежать від лікарської форми. Таблетки приймають всередину, а розчин вводять внутрішньовенно, внутрішньом'язово або підшкірно, а також інтраректально.

Важливо! При різних захворюваннях різняться способи застосування препарату. Наприклад, при ювенільному ідіопатичному артриті у дітей і підлітків до 16 років застосовують лише внутрішньом'язове введення, оскільки відсутні достатні дані щодо підшкірного та внутрішньовенного застосування дітям. Тому самолікування Метотрексатом категорично заборонено – призначати форму ліків та спосіб застосування може лише досвідчений лікар.

Таблетки Метотрексат

Якщо препарат призначається всередину у вигляді таблеток, їх приймають перед їдою, не розжовуючи та запиваючи водою. Деякі дозування:

• при псоріазі. Початкова рекомендована доза – 7,5 мг метотрексату на тиждень одноразово або 3 рази по 2,5 мг з інтервалами у 12 годин;
• при ревматоїдному артриті. Рекомендована початкова доза – 7,5 мг 1 раз на тиждень.

Позитивний ефект зазвичай відзначається вже в перші 1,5 місяці лікування, після чого стан продовжує покращуватися ще впродовж 3 місяців.

Важливо! Якщо за 6-8 тижнів лікування немає ознак покращення, а також симптомів токсичних ефектів, то дозу можна поступово збільшувати на 2,5 мг на тиждень.

Зазвичай оптимальне дозування становить 7,5-15 мг на тиждень.

Не слід перевищувати максимальне тижневе дозування у 20 мг.

Важливо! Якщо після 2 місяців лікування максимальної дози ефекту немає, метотрексат слід скасувати. Після досягнення терапевтичного ефекту терапія продовжується у мінімальних ефективних дозах.

Розчин для ін'єкцій

Для внутрішньовенних, внутрішньом'язових і підшкірних ін'єкцій використовується розчин Метотрексату.

Важливо! Дозування ін'єкційних розчинів може бути звичайними, помірно високими чи високими. Це залежить від діагнозу та ступеня розвитку хвороби.

Деякі дозування:

• при лейкозах дорослим – 0,01-0,03 г, 1-2 рази на тиждень чи щодня 4 дня;
• дітям віком до 7 років – до 0,005 г разова добова доза, загальний курс до 15 мг;
• дітям віком від 7 до 14 років – 5-15 мг, до 45 мг за курс;
• при пухлині матки – разова доза становить 20 мг щоденно, курс 5 днів. Зазвичай його повторюють від 2 до 4 разів із перервою 2-4 тижні;
• при ураженнях головного мозку внаслідок раку крові – 10 мг на м2 поверхні шкіри з інтервалом 3-4 дні.

Важливо! Одночасно із застосуванням високих дозувань Метотрексату не призначають препарати, здатні знижувати кровотворення, оскільки ліки самі по собі можуть пригнічувати його.

Важливо! У разі тяжких форм захворювань та недостатньої ефективності звичайних доз використовують підвищені дозування Метотрексату. Необхідно відстежувати показники кислотно-лужного балансу сечі. У день ін'єкції та наступні 2-3 доби реакція має бути лужною.

Згідно з описом, ліки також показали ефективність лікування ангіоретикульозу Капоші (хвороба, що виникає з невідомих причин, з характерними симптомами у вигляді розростання судин, шкірних хвороб).

Метотрексат ПРИ РЕВМАТОЇДНОМ АРТРИТІ останнім часом став одним з основних призначень. Приймають його у вигляді таблеток або ін'єкцій, дозування становить від 5 мг до 15 мг на тиждень. Курс лікування становить 1,5 роки, динаміка у 65-95% випадків є позитивною. Рекомендується у цьому разі паралельно призначати фолієву кислоту, щоб запобігти можливим побічним ефектам при лікуванні артриту Метотрексатом.

Важливо! Особливості застосування Метотрексату можуть залежати від лікарської форми (таблетки або ін'єкційний / інфузійний розчин), дозування та діагнозу. Тому при використанні тієї чи іншої форми потрібно уважно ознайомитися з відповідним розділом офіційної інструкції.

Існують загальні особливості для всіх форм препарату.

Супутні хвороби

З крайньою обережністю призначається метотрексат при:

• мієлосупресії;
• порушенні функції нирок;
• виразковій хворобі;
• виразковому коліті;
• виразковому стоматиті;
• діареї;
• поганому загальному стані;
• лікуванні дітей та людей похилого віку.

Серед пацієнтів похилого віку відомі випадки летального результату при випадковому введенні тижневої дози ін'єкційного Метотрексату впродовж дня.

До початку лікування препаратом необхідне проведення дренування, якщо у пацієнта є:

• плевральний ексудат (плевральний випіт);
• асцит.

Важливо! Якщо дренування у цих випадках неможливо, лікування Метотрексатом не проводиться.

Токсичність

У період лікування препаратом необхідне уважне спостереження за станом пацієнта, щоб своєчасно виявити ознаки можливого токсичного впливу і побічних ефектів.

З урахуванням ризику тяжких або навіть смертельних токсичних реакцій, пацієнта слід детально проінформувати про можливі ускладнення і необхідні запобіжні заходи.

У разі розвитку симптомів токсичної дії на травний тракт (зазвичай про це сигналізує стоматит) застосування препарату слід призупинити. В іншому випадку можливий розвиток геморагічного ентериту та перфорація кишечника, що загрожують життю пацієнта.

Важливо! При прийомі доз, що перевищують 20 мг метотрексату на тиждень, токсичність може значно підвищуватися, зокрема супроводжуючись пригніченням кісткового мозку.

Важливо! Скасування прийому метотрексату не завжди призводить до повного зникнення небажаних ефектів.

Кров і лімфатична система

Препарат може пригнічувати гемопоез (кровотворення), провокуючи анемію, апластичну анемію, панцитопенію, лейкопенію, нейтропенію та/або тромбоцитопенію.

При пухлинних захворюваннях лікування метотрексатом можна продовжувати, лише якщо потенційна користь перевищує ризик тяжкої мієлосупресії (зниження рівня лейкоцитів і тромбоцитів у крові). Перші симптоми цього ускладнення можуть виявлятися у вигляді лихоманки, болю в горлі, виразок слизової оболонки ротової порожнини, грипоподібних станів, сильного виснаження, носових і шкірних кровотеч.

При тривалому лікуванні препаратом у пацієнтів похилого віку спостерігалася мегалобластна анемія.

У зв'язку з цими ризиками перед початком прийому метотрексату або продовженні лікування після перерви проводять аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, рівня ферментів печінки (“печінкові проби”), білірубіну, сироватки альбуміну, а також рентген органів грудної клітки та функціональні ниркові тести. За наявності клінічних показань також проводять обстеження на туберкульоз і гепатит.

Крім того, необхідно обстеження порожнин рота та горла для відстеження змін слизових оболонок.

У період застосування метотрексату всі вищезазначені обстеження проводять:

• впродовж перших 2 тижнів – 1 раз на тиждень;
• впродовж наступного місяця – кожні 2 тижні;
• надалі, залежно від кількості лейкоцитів і стабільності стану пацієнта, – щонайменше 1 раз на місяць впродовж наступних 6 місяців, а потім щонайменше кожні 3 місяці.

Важливо! У разі підвищення дозувань доцільно збільшити й частоту цих обстежень.

Фертильність, вагітність і грудне вигодовування (ГВ)

Метотрексат не призначається під час вагітності, якщо не планується лікування ним онкологічного захворювання. Це вкрай тератогенний препарат, який може провокувати викидні та серйозні вроджені дефекти.

Інструкція не містить інформації, чи застосовується Метотрексат при позаматковій вагітності або для переривання вагітності.

Під час грудного вигодовування (ГВ) ліки теж заборонені, оскільки виділяються у грудне молоко і можуть токсично впливати на дитину. За необхідності лікування матері метотрексатом ГВ тимчасово припиняють.

Метотрексат може знижувати чоловічу і жіночу фертильність (репродуктивну функцію, здатність до зачаття), викликаючи безпліддя та порушення менструального циклу. Однак найчастіше ці ефекти зникають після припинення лікування.

Проте з огляду на можливу генотоксичність препарату у високих дозуваннях до початку застосування метотрексату для лікування онкологічних захворювань рекомендується:

• жінкам, які планують вагітність, – звертатися за консультацією до генетичних центрів;
• чоловікам – розглянути варіант заморожування сперми.

Інші особливості

Детальна інформація про інші особливості застосування метотрексату наведена в інструкції до кожного препарату. Ця інформація стосується:

• легеневої функції;
• токсичного впливу на шкіру;
• імунної системи;
• шлунково-кишкового тракту;
• новоутворень;
• м'яких тканин і кісток;
• паралельного застосування фолієвої кислоти (її дефіцит здатний посилювати токсичність метотрексату);
• інших важливих особливостей.

Важливо! У будь-якому випадку лікування метотрексатом має призначатися та контролюватися лише досвідченим лікарем.

Метотрексат здатний чинити різні побічні ефекти, вираженість яких залежить від супутніх захворювань, загального стану організму та інших індивідуальних факторів.

Препарат має застосовуватися лише за призначенням і під наглядом досвідченого лікаря.

До можливих побічних реакцій організму під час лікування препаратом належать:

• нудота, діарея, стоматит;
• головний біль, запаморочення, підвищена стомлюваність;
• запалення слизової оболонки рота (аж до виразкових уражень із кровотечею);
• тромбоцитопенія (нестача тромбоцитів у складі крові) та пов'язане з нею підвищення кровоточивості;
• випадання волосся;
• підвищені рівні печінкових трансаміназ;
• анемія (зменшення кількості гемоглобіну в крові) та ін.

Можливе приєднання вторинних інфекцій. Є ймовірність ураження нирок та/або виникнення токсичного гепатиту.

► ВАЖЛИВО! Протипоказаний прийом препарату при анемії та лейкопенії, наявних захворюваннях нирок, печінки, кісткового мозку, а також під час вагітності та грудного вигодовування.

► ВАЖЛИВО! З особливою обережністю застосовують Метотрексат при виразці шлунка та дванадцятипалої кишки, подагрі в анамнезі, виразковому коліті, інфекційних захворюваннях або якщо раніше пацієнт зазнав хіміотерапії чи променевої терапії.

Інші можливі побічні ефекти описані у відповідному розділі офіційної інструкції із застосування Метотрексату у кожній лікарській формі.

Таблетки Метотрексат п'ють перед їдою.

Під час лікування препаратом заборонено вживання алкоголю.

Рекомендується не зловживати напоями, що містять кофеїн та/або теофілін.

Метотрексат несумісний із потужними оксидантами та кислотами.

Можливе випадання осаду або помутніння розчину при змішуванні розчинів метотрексату з такими препаратами, як:

• хлорпромазин гідрохлорид;
• дроперидол;
• ідарубіцин;
• метоклопрамід гідрохлорид;
• гепарин;
• преднізолон фосфат натрію;
• прометазин гідрохлорид.

Зазвичай, готовий розчин для інфузій необхідно використовувати впродовж 1 доби після приготування. Також при тривалому зберіганні може виникнути несумісність з іншими речовинами, зокрема із блеоміцином.

Використання окису азоту ("звеселяючого газу") для анестезії здатне посилювати вплив метотрексату на метаболізм фолієвої кислоти, внаслідок чого може розвинутися тяжке та непрогнозоване пригнічення функції кісткового мозку, стоматит і нейротоксичність при інтратекальному введенні. Для зниження ризику та вираженості таких явищ необхідне введення фолінату кальцію.

Препарат не призначається або призначається з підвищеною обережністю при паралельному застосуванні:

• L-аспарагінази;
• нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ);
• хворобомодифікуючі антиревматичні препарати (ХМАРП) – наприклад, солі золота, пеніциламін, гідроксихлорохін, сульфасалазин, азатіоприн, циклоспорин;
• інгібіторами протонної помпи (ІПП);
• алкоголю або супутнього прийому інших гепатотоксичних препаратів, наприклад, азатіоприну, лефлуноміду, ретиноїдів та сульфасалазину. Важливо! Під час лікування метотрексатом слід уникати вживання алкоголю;
• антибіотиків для прийому всередину (пероральних) та ін.;
• препаратів, що несприятливо впливають на кістковий мозок;
• препаратів, здатних спричиняти дефіцит фолатів;
• напоїв, що містять кофеїн та/або теофілін;
• деяких інших ліків та інших речовин.

Інші можливі взаємодії Метотрексату описані у відповідному розділі офіційної інструкції щодо застосування кожної лікарської форми.

Випадки передозування препарату зафіксовані як після перорального (таблетки), так і після внутрішньовенного, внутрішньом'язового або інтратекального введення.

Також є інформація про випадки передозування при випадковому пероральному прийомі метотрексату щодня замість 1 разу на тиждень (у вигляді загальної дози або кількох окремих доз).

Симптоми передозування після перорального (таблетки) або внутрішньовенного введення переважно пов'язані з пригніченням кровотворення і травної системи та виявляються у вигляді:

• лейкоцитопенії;
• тромбоцитопенії;
• анемії;
• панцитопенії;
• нейтропенії;
• мукозиту;
• стоматиту;
• виразкового ураження слизових оболонок ротової порожнини;
• нудоти, блювання;
• виразкового ураження шлунково-кишкового тракту;
• шлунково-кишкових кровотеч та ін.

Важливо! У деяких пацієнтів симптоми передозування можуть бути відсутніми. Відомі випадки летального результату внаслідок сепсису, септичного шоку, ниркової недостатності та апластичної анемії.

Для профілактики передозування при введенні метотрексату у дозі понад 100 мг на 1 м2 поверхні площі тіла (ПТТ) необхідно паралельне введення фолінату кальцію. Це специфічний антидот метотрексату, що нейтралізує його побічні токсичні ефекти.

У разі значного передозування показана гідратація і підлужування сечі, щоб попередити випадання метотрексату в осад та/або його метаболітів у ниркових канальцях.

Іншу інформацію про передозування метотрексату описано у відповідному розділі офіційної інструкції щодо застосування кожної лікарської форми.

Таблетки Метотрексат не потребують спеціальних умов зберігання.

Ін'єкційні розчини рекомендується зберігати в оригінальній упаковці, у недоступному для дітей місці при температурі до 25 оС.

• Державний реєстр лікарських засобів України
• PubMed, Methotrexate: new therapeutic approaches
• PubMed, Methotrexate in dermatology
• Drugs.com, Methotrexate
• MedlinePlus, Methotrexate
• Health-ua.com, Метотрексат як базовий препарат у лікуванні ревматоїдного артриту: докази ефективності та оптимального дозування