ДІЯ ТА МЕХАНІЗМ

- Парацетамол – похідна параамінофенолу, що має знеболювальну та жарознижувальну дію.

* Знеболювальний ефект. Механізм його дії до кінця не зрозумілий, але, ймовірно, він опосередковується переважно центральним пригніченням циклооксигенази, особливо ЦОГ-2, що зменшує синтез простагландинів. Він також має певний периферичний ефект, блокуючи генерацію больового нервового імпульсу. Також передбачається можливий периферичний ефект через пригнічення синтезу простагландинів, активацію канабіноїдного рецептора CB1, модуляцію серотонінергічних або опіоїдних сигнальних шляхів, пригнічення синтезу оксиду азоту або гіпералгезію, індуковану субстанцією P.

* Жарознижувальна дія. Діє на гіпоталамічний центр терморегуляції, пригнічуючи синтез простагландинів та вплив ендогенного пірогену, що призводить до периферичної вазодилатації, посилення кровотоку до шкіри та посилення потовиділення, що сприяють втраті тепла.

У тій самій дозі вважається, що він має подібну знеболювальну та жарознижувальну дію до ацетилсаліцилової кислоти (АСК). Ефекти досягають максимуму через 1-3 години та тривають 3-4 години.

На відміну від аспірину та інших НПЗЗ, він не виявляє помітної протизапальної активності, за винятком деяких неревматичних станів, хоча це не є суттєвим. Одна з переваг над НПЗЗ полягає в тому, що він не тільки не пригнічує синтез простагландинів у шлунку, але й, здається, посилює його, таким чином уникаючи побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту. Так само йому бракує антитромбоцитарних ефектів.

СПЕЦІАЛЬНІ ПОПЕРЕДЖЕННЯ

- Хоча він суттєво не зменшує запалення, були отримані дуже позитивні ефекти при артритних процесах коліна, ймовірно, завдяки його знеболювальній дії.

- Моніторинг:

* Функція нирок та аналіз крові у пацієнтів, які лікуються протягом тривалого часу.

* Функція печінки на початку дослідження та періодично у пацієнтів з високим ризиком гепатотоксичності.

ПОРАДИ ПАЦІЄНТАМ

- Його можна приймати з їжею або без неї. Прийом без їжі прискорює знеболювальні ефекти, але не їх інтенсивність.

Не перевищуйте рекомендовану дозу та не використовуйте більше 10 днів без рекомендації лікаря. Припиніть лікування, як тільки симптоми зникнуть.

- Зверніться до лікаря та/або фармацевта, якщо біль не зникає після 5-10 днів лікування (3-5 днів у дітей; 2 дні у разі болю в горлі), лихоманка тримається більше 3 днів, або симптоми погіршуються чи з'являються нові.

– Пацієнтам, які регулярно вживають значну кількість алкоголю (3 або більше напоїв на день), слід обмежити дози парацетамолу, щоб уникнути пошкодження печінки.

- У разі передозування зверніться до лікаря та/або фармацевта, навіть якщо симптоми відсутні.

ПРОТИПОКАЗАННЯ

- [АЛЕРГІЯ НА ПАРАЦЕТАМОЛ] або на будь-який інший компонент препарату.

- Тяжке та активне захворювання печінки.

ПОХИЛИЙ ВІК

У пацієнтів літнього віку спостерігається знижене виведення. Деякі виробники рекомендують зменшити дозу на 25% порівняно з молодшими дорослими, але інші не вважають цей запобіжний захід необхідним.

ВАГІТНІСТЬ

Безпека для тварин : У дослідженнях на тваринах тератогенної дії не спостерігалося.

Безпека для людини : Широкі дані щодо застосування парацетамолу вагітним жінкам свідчать про відсутність фетальної/неонатальної токсичності або вроджених вад розвитку. Епідеміологічні дослідження неврологічного розвитку дітей, які зазнали впливу парацетамолу внутрішньоутробно, не дали переконливих результатів.

Парацетамол проникає через плацентарний бар'єр. Було проведено кілька когортних досліджень безпеки перорального парацетамолу у вагітних жінок. Ці дослідження не виявили підвищеного ризику вроджених вад розвитку, вад серця або викиднів. Однак є деякі дані, які свідчать про те, що його застосування протягом останніх двох триместрів може бути пов'язане з підвищеним ризиком хрипів у перший рік життя дитини.

Були поодинокі випадки серйозних побічних реакцій у дітей, матері яких отримували парацетамол під час вагітності, включаючи тяжку анемію, гепатотоксичність та нефротоксичність (дві останні були смертельними). ​​Однак ці симптоми, ймовірно, були спричинені передозуванням у матері.

Пероральний парацетамол у рекомендованих дозах та за потреби вважається безпечним знеболювальним/жарознижувальним засобом під час вагітності. Його застосовували безпосередньо перед пологами у жінок з лихоманкою, спричиненою хоріоамніонітом, при цьому спостерігалося значне покращення стану плода та новонародженого після нормалізації температури матері. Однак його застосування у високих дозах або протягом тривалого часу може бути пов'язане з гепатотоксичністю плода.

І навпаки, через відсутність даних щодо безпеки та ефективності у вагітних жінок, рекомендується уникати його парентерального застосування, окрім випадків, коли очікувана користь переважає можливі ризики.

Вплив на фертильність : У дослідженнях на тваринах парацетамол у високих дозах призводив до атрофії яєчок та зниження сперматогенезу. Невідомо, чи можна екстраполювати ці результати на людей.

ФАРМАКОКІНЕТИКА

- Абсорбція: терапевтична концентрація становить близько 10 мкг/мл.

ПОКАЗАННЯ

- Симптоматичне лікування легкого та помірного болю, такого як [ГОЛОВНИЙ БІЛЬ], [ЗУБНИЙ БІЛЬ], [ДИСМЕНОРЕЯ], [БІЛЬ У М'ЯЗАХ], такий як [М'ЯЗОВА КОНТРАКТУРА], [КРИВОШКА], [ПОП'ЯСКОВИЙ БІЛЬ], [ОСТЕОАРТРИТ] або [РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ], [НЕВРАЛГІЯ], така як [ІШІАС], біль у горлі, [ПІСЛЯОПЕРАЦІЙНИЙ БІЛЬ] або післяпологовий біль.

- Симптоматичне лікування [ЛИХОМАНКИ].

ВЗАЄМОДІЇ

Загалом, не очікується, що взаємодія з парацетамолом буде серйозною через його епізодичне застосування. Клінічно значуща взаємодія очікується лише у пацієнтів, які отримують високі дози, особливо за наявності інших факторів ризику гепатотоксичності, або при тривалому лікуванні.

- НПЗЗ. Парацетамол зазвичай використовується в комбінації з іншими знеболювальними засобами, такими як ібупрофен, для лікування лихоманки у дітей. Однак слід зазначити, що його застосування з НПЗЗ або саліцилатами у високих дозах та протягом тривалого часу може збільшити ризик пошкодження нирок. Тому рекомендується не перевищувати рекомендовані дози та обмежувати комбіноване лікування необхідним мінімумом.

- Пероральні антикоагулянти. На відміну від НПЗЗ та ацетилсаліцилової кислоти, парацетамол не має антитромбоцитарної активності та не впливає на згортання крові як такий, тому його використовують як знеболювальний препарат вибору у пацієнтів, які отримують пероральні антикоагулянти.

Однак у випадках тривалого лікування та високих доз, але без досягнення токсичних рівнів, може виникнути незначний гепатотоксичний ефект, що характеризується зниженням вироблення печінкових факторів згортання крові, що може підвищити МНО у цих пацієнтів з ризиком крововиливу.

Тому у пацієнтів, які отримують високі дози препарату, рекомендується моніторинг цього параметра. Ризик видається незначним у разі одноразового лікування або тривалого лікування дозами < 2 г/24 год.

- Бусульфан. Ризик токсичності бусульфану, оскільки парацетамол знижує рівень глутатіону, речовини, з якою бусульфан кон'югується під час його виведення. Рекомендується уникати прийому парацетамолу або обмежувати його вплив, якщо це неможливо, протягом 72 годин до та під час лікування бусульфаном.

- Хлорамфенікол. Парацетамол може сприяти накопиченню хлорамфеніколу, знижуючи його печінковий метаболізм, що призводить до ризику гематологічної токсичності. Рекомендується спостереження за станом пацієнта.

– Препарати, що уповільнюють спорожнення шлунка, такі як антихолінергічні засоби або ексенатид. Ця затримка може уповільнити всмоктування парацетамолу та початок його дії, а не його інтенсивність.

- Гепатотоксичні препарати. Парацетамол у високих дозах має гепатотоксичну дію. Рекомендується уникати його одночасного застосування з іншими гепатотоксичними препаратами, а також з алкоголем.

- Індуктори ферментів (естрогенні пероральні контрацептиви, барбітурати, карбамазепін, фенітоїн, рифампіцин). Парацетамол частково метаболізується цитохромом P450, тому його рівень у плазмі та терапевтичний ефект можуть бути знижені при застосуванні з потужним індуктором мікросомальної системи печінки. Крім того, у разі передозування парацетамолу індуктор може посилити токсичність печінки в результаті збільшення вироблення токсичних метаболітів, що утворюються цією ферментною системою.

– Інгібітори ферментів (іматиніб, ізоніазид, пропранолол). Повідомлялося про підвищення рівня парацетамолу у плазмі крові при застосуванні препаратів, що пригнічують його метаболізм.

– Інгібітори зворотної транскриптази (диданозин, зидовудин). Парацетамол може посилювати гематологічну токсичність зидовудину. І навпаки, як диданозин, так і зидовудин можуть підвищувати ризик гепатотоксичності від парацетамолу.

- Ламотриджин. Парацетамол може посилювати метаболізм ламотриджину, знижуючи його терапевтичний ефект.

- Іонообмінні смоли (холестирамін, колестипол). Можливе зниження абсорбції парацетамолу. Прийом препаратів окремо з інтервалом в одну годину.

Дослідження не виявили значних фармакокінетичних взаємодій з адефовіром, амантадином, антигістамінними препаратами H2-рецепторів або інгібіторами протонної помпи, аргатробаном, хлорохіном, еритроміцином, літієм, метотрексатом, осельтамівіром, сукральфатом, телмісартаном або золмітриптаном. Жодних взаємодій будь-якого роду не спостерігалося з блокаторами альфа-1 адренергічних рецепторів (доксазозин, теразозин), фуросемідом, летрозолом або занамівіром.

Парацетамол дещо зменшує екскрецію діазепаму з сечею, хоча рівень у плазмі залишається незмінним.

Парацетамол не впливає на імуногенність вакцин проти грипу та може зменшити симптоми побічних реакцій на них.

ЛАКТАЦІЯ

Безпека для тварин: дані відсутні.

Безпека для людини: Парацетамол виділяється у невеликій кількості з грудним молоком, досягаючи концентрації 10-15 мкг/мл (подібно до концентрації у плазмі) протягом 1-2 годин після перорального прийому 650 мг. Вплив на немовля оцінюється в 1-2% від материнської дози. Парацетамол та його метаболіти не були виявлені в сечі немовляти, і про жодні побічні реакції у немовляти не повідомлялося, за винятком одного випадку макулопапульозного висипу, який зник без наслідків після припинення прийому парацетамолу матір'ю.

ДІТИ

Парацетамол – це знеболювально-жарознижувальний препарат, який зазвичай використовується у дітей, включаючи малюків. Однак, як загальний запобіжний захід, його застосування у дітей віком до 3 років повинно проводитися під медичним наглядом, а його використання має бути обмежене до можливого мінімуму.

Через ризик тяжкого, потенційно смертельного отруєння рекомендується ретельний контроль дозування у дітей, уникаючи доз, що перевищують рекомендовані. Тому слід використовувати відповідну форму препарату, щоб забезпечити точне дозування для дитини відповідно до її ваги.

Для отримання додаткової інформації щодо застосування у дітей рекомендується ознайомитися з дозуванням різних лікарських форм.

РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО НАЛЕЖНОГО ЗАСТОСУВАННЯ

Парацетамол можна приймати з їжею або без неї. Однак, пероральний прийом натщесерце прискорює дію парацетамолу, хоча й не посилює його.

Якщо потрібен швидший ефект, рекомендується приймати його без їжі.

ДОЗУВАННЯ

- Дорослі та підлітки старше 15 років, перорально: 1 г/4-6 год. Максимальна доза 4 г/24 год.
– Літні люди, перорально: може знадобитися зниження дози до 25% дорослих.
Як тільки симптоми зникнуть, лікування буде припинено.
Якщо біль не минає (зазвичай 5-10 днів у дорослих і вдвічі менше у дітей; 2 дні при болю в горлі) або підвищена температура (зазвичай 3 дні), погіршення стану або поява інших симптомів, слід звернутися до лікаря.

ДОЗУВАННЯ ПРИ ПЕЧІНКОВІЙ НЕДОСТАТНОСТІ

Застосовувати лише під медичним наглядом, оцінюючи функцію печінки на початку лікування та періодично протягом усього лікування.

Рекомендується уникати доз, вищих за 2 г/24 год (перорально) або 3 г (в/в), з мінімальним інтервалом щонайменше 8 годин.

ДОЗУВАННЯ ПРИ НИРОВІЙ НЕДОСТАТНОСТІ

"Усне введення"

- Кліренс креатиніну 50-90 мл/хв: корекція дози не потрібна.

- CLcr 10-50 мл/хв: 500 мг/6 год.

- CLcr < 10 мл/хв: 500 мг/8 год.

ЗАПОБІЖНІ ЗАХОДИ

- [НИРКОВА НЕДОСТАТНІСТЬ]. У пацієнтів, які отримують високі дози препарату протягом тривалого часу, можуть виникнути побічні реакції з боку нирок; тому рекомендується моніторинг функції нирок. Пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності (CLcr < 10 мл/хв) слід проводити інтервал між прийомами препарату щонайменше 8 годин. При епізодичному застосуванні особливих проблем не очікується.

- [ГЕПАТОТОКСИЧНІСТЬ]. Під час печінкового метаболізму парацетамолу утворюються гепатотоксичні сполуки, такі як N-ацетилбензохінонімін. Ця сполука утворюється в невеликих кількостях через метаболізм цитохрому P450, другорядного шляху для парацетамолу. Однак при високих дозах парацетамолу може відбуватися насичення основних шляхів (глюкуронізації та сульфатної кон'югації), що збільшує роль цього цитохрому та, як наслідок, утворення бензохінону. Ця речовина швидко детоксифікується зі зниженими витратами глутатіону, перетворюючись на цистеїн та меркаптурову кислоту, які виводяться з сечею. Якщо утворення бензохінону надмірне, у гепатоцитах відбувається виснаження глутатіону, що призводить до пошкодження клітин, яке може призвести до небезпечної для життя токсичності. Ця гепатотоксичність є відстроченою побічною реакцією; симптоми зазвичай з'являються через 2 дні після передозування та досягають піку через 4-6 днів.

Загалом, самолікування слід обмежувати, а парацетамол не слід використовувати більше 10 днів без медичної консультації та лише доти, доки не зникнуть симптоми, що спонукали до його застосування. Так само не рекомендується перевищувати рекомендовані добові дози 4 г для дорослих або 60 мг/кг для дітей.

Через його гепатотоксичну дію, а також враховуючи його показання та альтернативу іншим анальгетикам та жарознижувальним засобам, зазвичай рекомендується уникати його застосування пацієнтам із захворюваннями печінки, включаючи [ПЕЧІНКОВУ НЕДОСТАТНІСТЬ], [ГЕПАТИТ] або [ЦИРОЗ ПЕЧІНКИ], а також пацієнтам з іншими ризиками пошкодження печінки, такими як [ХРОНІЧНИЙ АЛКОГОЛІЗМ], [ГІПОВОЛЕМІЯ], [ЗНЕВЕДРЕННЯ] або [НЕДОБАВЛЕННЯ] з низьким рівнем глутатіону, або які лікуються іншими гепатотоксичними препаратами.

Пацієнтам, для яких це неможливо, його застосування рекомендується під медичним наглядом після ретельної оцінки співвідношення користі/ризику. Рекомендується оцінювати функцію печінки у цих пацієнтів на початку лікування та періодично протягом його тривалості. Так само максимальні дози, що застосовуються, не повинні перевищувати 2 г/24 год (перорально) або 3 г/24 год (в/в).

- Алергія на саліцилати: у пацієнтів з алергією на ацетилсаліцилову кислоту зазвичай не виникає перехресних реакцій гіперчутливості з парацетамолом. Однак у пацієнтів з алергією на ацетилсаліцилову кислоту, які отримували парацетамол, повідомлялося про випадки легкого бронхоспазму.

- [ПОРУШЕННЯ СИСТЕМИ КРОВІ]. Парацетамол пов'язують з гематологічними розладами, такими як [ЛЕЙКОПЕНІЯ], агранулоцитоз або [НЕЙТРОПЕНІЯ]. У випадках тривалого лікування можуть знадобитися періодичні аналізи крові.

- Визначення функції підшлункової залози. Парацетамол може впливати на тест з бентиромідом, оскільки він метаболізується до ариламіну, що призводить до хибного підвищення рівня параамінобензойної кислоти. Рекомендується припинити лікування парацетамолом щонайменше за три дні до тесту.

ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ

Парацетамол зазвичай добре переноситься, а побічні реакції виникають рідко.

Побічні реакції описані відповідно до кожного інтервалу частоти, розглядаючись як дуже поширені (>10%), поширені (1-10%), нечасті (0,1-1%), рідкісні (0,01-0,1%), дуже рідкісні (<0,01%) або з невідомою частотою (неможливо оцінити за наявними даними).

ПЕРЕДОЗУВАННЯ

Симптоми: Парацетамол може спричинити дуже серйозне та потенційно смертельне отруєння. Токсичність може почати проявлятися вже після одноразового прийому 6 г у дорослих або 100 мг/кг у дітей. Дози понад 20-25 г потенційно смертельні. Хронічні дози понад 4 г/24 год можуть призвести до тимчасової гепатотоксичності. Однак пацієнти, які отримують інші гепатотоксичні препарати, індуктори ферментів або хворіють на хронічний алкоголізм, можуть бути більш схильними до його токсичної дії, що вимагає нижчих доз для розвитку токсичності.

Гепатотоксичність може виникати при рівнях Cp парацетамолу вище 120 мкг/мл через 4 години та 30 мкг/мл через 12 годин. Рівень 300 мкг/мл через 4 години після передозування був пов'язаний з гепатотоксичністю у 90% пацієнтів.

Передозування парацетамолом проходить чотири характерні клінічні стадії:

- Фаза I: з'являється через кілька годин після передозування та триває до перших 24 годин. Проявляється загальним нездужанням, нудотою та блюванням, болем у животі, блідістю, надмірним потовиділенням та анорексією. Функція печінки та печінкові показники нормальні.

- Фаза II: виникає через 24-36 годин після передозування. Починають проявлятися симптоми ураження печінки, такі як біль у животі в правому підребер’ї та підвищення рівня трансаміназ і білірубіну, а також протромбінового часу.

- Фаза III: це відбувається через 72-96 годин після передозування та збігається з піком гепатотоксичності. Рівень трансаміназ може підвищитися до 10 000 Од/л або вище, разом зі збільшенням рівня білірубіну, глюкози, лактату та фосфату, а також підвищеним протромбіновим часом. У пацієнта може спостерігатися енцефалопатія та кома. Також іноді повідомлялося про некроз ниркових канальців та ураження міокарда. Смерть може настати внаслідок фульмінантної печінкової недостатності з некрозом печінки.

- IV фаза: настає через 7-8 днів після передозування. Одужання тих пацієнтів, які пережили попередню стадію.

Ризик тяжкого отруєння парацетамолом залежить від шляху введення та умов використання. Тому тяжке отруєння не очікується у випадках передозування супозиторіями (хоча це можливо при проковтуванні, що трапляється рідко) або ін'єкційними формами (через їх використання в лікарнях під медичним наглядом, навіть якщо тяжке отруєння сталося через плутанину щодо дози парацетамолу або об'єму ін'єкційного розчину). Однак повністю виключити це не можна.

Лікування: У разі перорального передозування, бажано протягом 4 годин після прийому, слід провести шлункову аспірацію та промивання, а також призначити активоване вугілля, що зменшує всмоктування парацетамолу.

N-ацетилцистеїн є специфічним антидотом при передозуванні парацетамолу. N-ацетилцистеїн можна вводити перорально дорослим та парентерально дорослим та дітям.

- Внутрішньовенний шлях: доза, що вводиться, становить 300 мг/кг протягом 20 та 15 хвилин за такою схемою:

* Дорослі: початкова доза 150 мг/кг (еквівалентно 0,75 мл/кг 20% водного розчину з pH 6,5) шляхом повільної внутрішньовенної ін'єкції або розведена у 200 мл 5% розчину глюкози протягом 15 хвилин.

Далі, 50 мг/кг (0,25 мл/кг 20% водного розчину, pH 6,5), розведеного у 500 мл 5% глюкозної сироватки, у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 4 годин.

Нарешті, 100 мг/кг (0,50 мл/кг 20% водного розчину з pH 6,5), розведеного у 1000 мл 5% сироватки глюкози, у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 16 годин.

* Діти: застосовуватиметься та сама схема, хоча об’єм інфузійних розчинів буде скоригований відповідно до віку та ваги дитини, щоб уникнути застійних відчуттів у легеневих судинах.

Ефективність парентерального лікування N-ацетилцистеїном досягає максимуму при введенні протягом 8 годин після передозування, поступово знижуючись до втрати ефективності через 15 годин.

Прийом N-ацетилцистеїну можна припинити, якщо рівень парацетамолу в плазмі крові падає нижче 200 мкг/мл.

- Пероральне застосування (лише для дорослих): початкова доза 140 мг/кг, потім 17 доз по 70 мг/кг кожні 4 години. Дозу слід розводити у воді, коли, апельсиновому чи виноградному соку до кінцевої концентрації 5%, оскільки вона має неприємний смак і може спричинити подразнення або склерозування. Якщо після прийому препарату протягом 1 години виникає блювота, її слід повторити.

За необхідності його вводитимуть розведеним у воді через дуоденальний зонд.

Якщо у пацієнта спостерігаються симптоми гепатотоксичності, функцію печінки слід контролювати кожні 24 години.