Алкеран - інструкція, склад, спосіб застосування

Лінійка включає дві лікарські форми від різних виробників:

• Алкеран для ін'єкцій, ліофілізований порошок + розчинник для приготування розчину для ін'єкцій; флакони по 50 мг мелфалану. Склад розчинника: цитрат натрію, пропіленгліколь, етанол 96%, вода для ін'єкцій. Виробник – GlaxoSmithKline Manufacturing (Італія);
• Алкеран таблетки по 2 мг мелфалану, вкриті плівковою оболонкою. Виробники – GlaxoSmithKline Export (Великобританія), Excella (Німеччина).

Показання до застосування різних форм ліків дещо відрізняються.

Ін'єкційний Алкеран

Регіонарна артеріальна перфузія:

• локалізована малігнізована меланома кінцівок;
• локалізована саркома м'яких тканин кінцівок.

Внутрішньовенно (як монотерапія або в комбінації):

• множинна мієлома (середні або високі дози);
• пізні стадії карциноми яєчників;
• IV стадія нейробластоми.

Додатково: 

• якщо пероральний мелфалан (таблетки) застосувати неможливо – допускається внутрішньовенне введення в звичайних дозах для лікування множинної мієломи.

Таблетки Алкеран 2 мг

Показання до застосування:

• множинна мієлома;
• пізні стадії аденокарциноми яєчників;
• карцинома молочної залози (у пізніх стадіях – монотерапія або комбінації);
• справжня поліцитемія.

Препарат застосовується переважно у дорослих пацієнтів (від 18 років). Застосування у дітей та підлітків допустиме тільки у виняткових випадках (нейробластома четвертої стадії) і під особливо ретельним медичним контролем.

Важливо! Алкеран має право призначати тільки лікар, який має досвід терапії цитостатиками. На тлі лікування потрібен регулярний контроль крові, при вираженій мієлосупресії – перерва / корекція доз.

Ін'єкційна форма (в/в)

Препарат вводять тільки внутрішньовенно, крім ситуацій регіонарної перфузії.

Через ризик пошкодження тканин при екстравазації ліки не вводять прямо в периферичну вену; переважно – через інфузію / порт; часто центральний венозний доступ (особливо при високих дозах).

Алкеран несумісний з глюкозою. Для інфузій використовують тільки 0,9% NaCl (фізіологічний розчин).

Приклади режимів

Множинна мієлома (дорослі): 

• стандартна монотерапія: 0,4 мг/кг (≈16 мг/м²) з інтервалом, необхідним для відновлення крові (часто близько 1 разу на 4 тижні);
• інтервальні схеми: 8–30 мг/м² з інтервалами 2–6 тижнів; можливе додавання преднізолону;
• високі дози: 100–240 мг/м² одноразово; дози >140 мг/м² зазвичай застосовують з аутотрансплантацією кісткового мозку/стовбурових клітин.

Карцинома яєчників (дорослі, пізні стадії):

• монотерапія: 1 мг/кг (≈40 мг/м²) кожні 4 тижні;
• у комбінаціях: 0,3–0,4 мг/кг (≈12–16 мг/м²) кожні 4–6 тижнів.

Нейробластома IV стадія (діти, рідкісне застосування):

• 100–240 мг/м² (іноді розподіляють на 3 дні) + аутотрансплантація (за спец. протоколами).

Важливо! Ін'єкції при нирковій недостатності:

• при звичайних дозах (8–40 мг/м²): стартову дозу при помірній / тяжкій нирковій недостатності часто зменшують на 50%, далі орієнтуються на мієлосупресію;
• високі дози без аутотрансплантації при тяжкому ураженні нирок не рекомендуються; з аутотрансплантацією високодозові режими застосовувалися навіть у пацієнтів на діалізі (але за спеціальними протоколами і під суворим контролем).

Таблетки 2 мг (перорально)

Абсорбція препарату в даному випадку непостійна. Іноді дозу підбирають поступово до появи ознак мієлосупресії (як орієнтир досягнення терапевтичного рівня).

Приклади режимів для дорослих пацієнтів

Множинна мієлома: 

• зазвичай 0,15 мг/кг/добу в кілька прийомів 4 дні, повторний цикл приблизно через 6 тижнів; 
• нерідко комбінують з преднізолоном; 
• при лікуванні довше 1 року поліпшення результатів не відзначалося.

Аденокарцинома яєчників (пізні стадії): 

• 0,2 мг/кг/добу в кілька прийомів протягом 5 днів; 
• повтор кожні 4–8 тижнів або після відновлення кісткового мозку.

Карцинома молочної залози: 

• 0,15 мг/кг/добу або 6 мг/м²/добу 5 днів;
• повтор кожні 6 тижнів (при токсичності проводять зниження дози).

Справжня поліцитемія:

• індукція ремісії: 6–10 мг/добу 5–7 днів,
• потім 2–4 мг/добу до контролю хвороби;
• підтримуюче лікування: 2–6 мг 1 раз на тиждень (обов'язковий частий контроль крові).

Алкеран зазвичай не призначається дітям і підліткам (до 18 років). У виняткових випадках можливе застосування ін'єкцій у педіатричній практиці (нейробластома четвертої стадії) під особливо ретельним медичним контролем.

Протипоказання для обох форм:

• гіперчутливість до мелфалану або допоміжних компонентів препарату;
• годування груддю.

Основний ризик під час лікування Алкераном становить мієлосупресія (лейкопенія/нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія). Необхідний контроль ОАК під час і після терапії: клітини крові можуть продовжувати знижуватися навіть після відміни; при вираженому падінні необхідна тимчасова зупинка лікування.

Потрібна обережність після променевої терапії / хіміотерапії (вищий ризик токсичності для кісткового мозку).

Високі дози ін'єкційного мелфалану допустимо використовувати тільки в спеціалізованих центрах, з можливістю інтенсивного моніторингу та підтримуючої терапії (в т. ч. антиінфекційна профілактика, компоненти крові – за показаннями).

Венозні тромбоемболії (ВТЕ). При комбінації мелфалану з леналідомідом + преднізоном або талідомідом + преднізоном/дексаметазоном підвищується ризик ТГВ/ТЕЛА (особливо перші 5 місяців і при факторах ризику – куріння, АГ, гіперліпідемія, тромбоз в анамнезі).

При симптомах ВТЕ (задишка, біль у грудях, набряк кінцівки) – слід терміново звернутися до лікаря. При підтвердженні ВТЕ лікування припиняють і починають стандартну антикоагулянтну терапію. Далі питання про відновлення лікування Алкераном вирішують індивідуально.

Канцерогенність / мутагенність. Мелфалан може бути лейкозогенним (ризик вторинних ОМЛ / МДС), особливо при тривалій комбінованій терапії та/або променевій терапії. Користь і ризик оцінюють до початку лікування і спостерігають за пацієнтом у динаміці.

Фертильність і репродуктивні ризики (безпліддя). Можливі аменорея / пригнічення функції яєчників у жінок (аж до стійких порушень). У чоловіків можливе порушення сперматогенезу і ризик тимчасового / постійного безпліддя; рекомендується розглянути кріоконсервацію сперми до початку лікування.

Важливо! Під час терапії у партнерів необхідна надійна контрацепція; чоловікам зазвичай рекомендують уникати батьківства під час лікування і 6 місяців після нього.

Контрацепція при мієломі та ризик ВТЕ. Через підвищений ризик тромбозів комбіновані оральні контрацептиви (КОК) не рекомендуються. Перевагу надають прогестинвмісним інгібіторам овуляції (наприклад, дезогестрел). Ризик ВТЕ може зберігатися 4–6 тижнів після відміни КОК.

Вагітність / лактація. Препарат по можливості не застосовують при вагітності, особливо в I триместрі (виняток – коли лікування життєво необхідне і користь для матері явно перевищує ризик). Грудне вигодовування протипоказане.

Особливі нюанси ін'єкційної форми:

• існує ризик пошкодження тканин при екстравазації, тому частіше вибирають центральні вени, особливо при високих дозах;
• у складі розчинника є етанол (етиловий спирт 96%) і пропіленгліколь, що важливо враховувати у окремих пацієнтів;
• також препарат містить натрій (враховувати при дієті з обмеженням натрію).

Частота побічних явищ може залежати від дози Алкерана, показань і комбінацій з іншими препаратами.

Дуже часто / часто розвиваються:

• пригнічення кісткового мозку: лейкопенія / нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія;
• нудота, блювання, діарея;
• стоматит, особливо при високих дозах;
• алопеція (випадання волосся) – частіше при високих дозах;
• лихоманка;
• при ураженні нирок у пацієнтів з мієломою: можливе тимчасове підвищення рівня сечовини на початку терапії.

Рідко / частота невідома (але клінічно значуща):

• реакції гіперчутливості (аж до анафілаксії; частіше описані при в/в введенні);
• інтерстиціальний пневмоніт / фіброз легенів (у т. ч. летальні випадки);
• порушення функції печінки (до гепатиту / жовтяниці), при високих дозах можливі веноокклюзивні ураження;
• ВТЕ (ТГВ / ТЕЛА) при зазначених комбінаціях (більш детально див. вище розділ «Особливості застосування»);
• порушення репродуктивної функції: аменорея, азооспермія.

Тільки при регіонарній перфузії кінцівки: виражені місцеві м'язові ускладнення (аж до рабдоміолізу / некрозу).

Розчинник для інфузій – тільки 0,9% NaCl (фізіологічний розчин); уникати глюкози.

Живі вакцини. На тлі імуносупресії підвищується ризик інфекційних ускладнень, тому живі вакцини зазвичай не рекомендуються.

Налідіксовая кислота + високі дози мелфалану (у дітей). Описані тяжкі ускладнення, аж до летальних наслідків, (геморагічний ентероколіт).

Бусульфан + мелфалан (у дітей). Якщо мелфалан призначають менше ніж через 24 години після останнього прийому бусульфану – може посилюватися токсичність.

Після трансплантації кісткового мозку на тлі високих доз в/в мелфалану і подальшого призначення циклоспорину можлива ниркова недостатність.

Комбінації з леналідомідом / талідомідом + стероїди підвищують ризик ВТЕ і гематологічної токсичності. Потрібна профілактика і медичне спостереження.

Ранні прояви: нудота, блювання, діарея; можливе тяжке ураження слизових ШКТ (у т.ч. геморагічне).

Основна токсичність: виражене пригнічення кісткового мозку (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія).

Лікування: підтримуюча терапія; при необхідності – трансфузії крові / тромбоцитів, антиінфекційні засоби, стимулятори кровотворення. Контроль крові – мінімум 4 тижні після передозування. Специфічного антидоту немає.

Ін'єкційний Алкеран зберігають при температурі не вище 30 °C. Не заморожувати.

Важливо! Розчин готують безпосередньо перед введенням: стабільність обмежена (невикористаний зазвичай утилізують).  

Таблетки Алкеран слід зберігати при 2–8 °C (у холодильнику).

• Державний реєстр лікарських засобів України
• Нормативно-директивні документи МОЗ України
• UK (eMC), SmPC — Melphalan 50 mg powder & solvent (ін'єкційна форма, інструкція для медичних працівників)
• NLM DailyMed, Label: MELPHALAN HYDROCHLORIDE kit