Алкеран - инструкция, состав, способ применения

Линейка включает две лекарственные формы от разных производителей:

• Алкеран для инъекций, лиофилизированный порошок + растворитель для приготовления раствора для инъекций; флаконы по 50 мг мелфалана. Состав растворителя: цитрат натрия, пропиленгликоль, этанол 96%, вода для инъекций. Производитель – GlaxoSmithKline Manufacturing (Италия);
• Алкеран таблетки по 2 мг мелфалана, покрытые пленочной оболочкой. Производители – GlaxoSmithKline Export (Великобритания), Excella (Германия).

Показания к применению разных форм лекарства несколько отличаются.

Инъекционный Алкеран

Регионарная артериальная перфузия:

• локализованная малигнизированная меланома конечностей;
• локализованная саркома мягких тканей конечностей.

Внутривенно (как монотерапия или в комбинации):

• множественная миелома (средние или высокие дозы);
• поздние стадии карциномы яичников;
• IV стадия нейробластомы.

Дополнительно: 

• если пероральный мелфалан (таблетки) применить невозможно – допускается внутривенное введение в обычных дозах для лечения множественной миеломы.

Таблетки Алкеран 2 мг

Показания к применению:

• множественная миелома;
• поздние стадии аденокарциномы яичников;
• карцинома молочной железы (в поздних стадиях – монотерапия или комбинации);
• истинная полицитемия.

Препарат применяется преимущественно у взрослых пациентов (от 18 лет). Применение у детей и подростков допустимо только в исключительных случаях (нейробластома четвертой стадии) и под особо тщательным медицинским контролем.

Важно! Алкеран имеет право назначать только врач, имеющий опыт терапии цитостатиками. На фоне лечения нужен регулярный контроль крови, при выраженной миелосупрессии – перерыв / коррекция доз.

Инъекционная форма (в/в)

Препарат вводят только внутривенно, кроме ситуаций регионарной перфузии.

Из-за риска повреждения тканей при экстравазации лекарство не вводят прямо в периферическую вену; предпочтительно – через инфузию / порт; часто центральный венозный доступ (особенно при высоких дозах).

Алкеран несовместим с глюкозой. Для инфузий используют только 0,9% NaCl (физраствор).

Примеры режимов

Множественная миелома (взрослые): 

• стандартная монотерапия: 0,4 мг/кг (≈16 мг/м²) с интервалом, нужным для восстановления крови (часто около 1 раза в 4 недели);
• интервальные схемы: 8–30 мг/м² с интервалами 2–6 недель; возможно добавление преднизолона;
• высокие дозы: 100–240 мг/м² однократно; дозы >140 мг/м² обычно применяют с аутотрансплантацией костного мозга/стволовых клеток.

Карцинома яичников (взрослые, поздние стадии):

• монотерапия: 1 мг/кг (≈40 мг/м²) каждые 4 недели;
• в комбинациях: 0,3–0,4 мг/кг (≈12–16 мг/м²) каждые 4–6 недель.

Нейробластома IV стадия (дети, редкое применение):

• 100–240 мг/м² (иногда распределяют на 3 дня) + аутотрансплантация (по спец. протоколам).

Важно! Инъекции при почечной недостаточности:

• при обычных дозах (8–40 мг/м²): стартовую дозу при умеренной / тяжелой почечной недостаточности часто уменьшают на 50%, далее ориентируются на миелосупрессию;
• высокие дозы без аутотрансплантации при тяжелом поражении почек не рекомендуются; с аутотрансплантацией высокодозовые режимы применялись даже у пациентов на диализе (но по специальным протоколам и под строгим контролем).

Таблетки 2 мг (перорально)

Абсорбция препарата в данном случае непостоянна. Иногда дозу подбирают постепенно до появления признаков миелосупрессии (как ориентир достижения терапевтического уровня).

Примеры режимов для взрослых пациентов

Множественная миелома: 

• обычно 0,15 мг/кг/сут в несколько приемов 4 дня, повторный цикл примерно через 6 недель; 
• нередко комбинируют с преднизолоном; 
• при лечении дольше 1 года улучшение результатов не отмечалось.

Аденокарцинома яичников (поздние стадии): 

• 0,2 мг/кг/сут в несколько приемов 5 дней; 
• повтор каждые 4–8 недель или после восстановления костного мозга.

Карцинома молочной железы: 

• 0,15 мг/кг/сут или 6 мг/м²/сут 5 дней;
• повтор каждые 6 недель (при токсичности проводят снижение дозы).

Истинная полицитемия:

• индукция ремиссии: 6–10 мг/сут 5–7 дней,
• затем 2–4 мг/сут до контроля болезни;
• поддерживающее лечение: 2–6 мг 1 раз в неделю (обязателен частый контроль крови).

Алкеран обычно не назначается детям и подросткам (до 18 лет). В исключительных случаях возможно применение инъекций в педиатрической практике (нейробластома четвертой стадии), под особо тщательным медицинским контролем.

Противопоказания для обеих форм:

• гиперчувствительность к мелфалану или вспомогательным компонентам препарата;
• кормление грудью.

Основной риск во время лечения Алкераном представляет миелосупрессия (лейкопения/нейтропения, тромбоцитопения, анемия). Необходим контроль ОАК во время и после терапии: клетки крови могут продолжать снижаться даже после отмены; при выраженном падении необходима временная остановка лечения.

Требуется осторожность после лучевой терапии / химиотерапии (выше риск токсичности для костного мозга).

Высокие дозы инъекционного мелфалана допустимо использовать только в специализированных центрах, с возможностью интенсивного мониторинга и поддерживающей терапии (в т. ч. антиинфекционная профилактика, компоненты крови – по показаниям).

Венозные тромбоэмболии (ВТЭ). При комбинации мелфалана с леналидомидом + преднизон или талидомидом + преднизон/дексаметазон повышается риск ТГВ/ТЭЛА (особенно первые 5 месяцев и при факторах риска – курение, АГ, гиперлипидемия, тромбоз в анамнезе).

При симптомах ВТЭ (одышка, боль в груди, отек конечности) – следует срочно обратиться к врачу. При подтверждении ВТЭ лечение прекращают и начинают стандартную антикоагулянтную терапию. Далее вопрос о возобновлении лечения Алкераном решают индивидуально.

Канцерогенность / мутагенность. Мелфалан может быть лейкозогенным (риск вторичных ОМЛ / МДС), особенно при длительной комбинированной терапии и/или лучевой терапии. Пользу и риск оценивают до начала лечения и наблюдают пациента в динамике.

Фертильность и репродуктивные риски (бесплодие). Возможны аменорея / угнетение функции яичников у женщин (вплоть до стойких нарушений). У мужчин возможно нарушение сперматогенеза и риск временного / постоянного бесплодия; рекомендуется рассмотреть криоконсервацию спермы до начала лечения.

Важно! Во время терапии у партнеров необходима надежная контрацепция; мужчинам обычно рекомендуют избегать отцовства во время лечения и 6 месяцев после.

Контрацепция при миеломе и риск ВТЭ. Из-за повышенного риска тромбозов комбинированные оральные контрацептивы (КОК) не рекомендуются. Предпочтение отдают прогестин-содержащим ингибиторам овуляции (например, дезогестрел). Риск ВТЭ может сохраняться 4–6 недель после отмены КОК.

Беременность / лактация. Препарат по возможности не применяют при беременности, особенно в I триместре (исключение – когда лечение жизненно необходимо и польза матери явно превышает риск). Грудное вскармливание противопоказано.

Особые нюансы инъекционной формы:

• существует риск повреждения тканей при экстравазации, поэтому чаще выбирают центральные вены, особенно при высоких дозах;
• в составе растворителя есть этанол (этиловый спирт 96%) и пропиленгликоль, что важно учитывать у отдельных пациентов;
• также препарат содержит натрий (учитывать при диете с ограничением натрия).

Частота побочных явлений может зависеть от дозы Алкерана, показаний и комбинаций с другими препаратами.

Очень часто / часто развиваются:

• угнетение костного мозга: лейкопения / нейтропения, тромбоцитопения, анемия;
• тошнота, рвота, диарея;
• стоматит, особенно при высоких дозах;
• алопеция (выпадение волос) – чаще при высоких дозах;
• лихорадка;
• при поражении почек у пациентов с миеломой: возможен временный рост уровня мочевины на старте терапии.

Редко / частота неизвестна (но клинически значимо):

• реакции гиперчувствительности (вплоть до анафилаксии; чаще описаны при в/в введении);
• интерстициальный пневмонит / фиброз легких (в т. ч. летальные случаи);
• нарушения функции печени (до гепатита / желтухи), при высоких дозах возможны веноокклюзивные поражения;
• ВТЭ (ТГВ / ТЭЛА) при указанных комбинациях (более детально см. выше раздел “Особенности применения”);
• нарушения репродуктивной функции: аменорея, азооспермия.

Только при регионарной перфузии конечности: выраженные местные мышечные осложнения (вплоть до рабдомиолиза / некроза).

Растворитель для инфузий – только 0,9% NaCl (физраствор); избегать глюкозы.

Живые вакцины. На фоне иммуносупрессии повышается риск инфекционных осложнений, поэтому живые вакцины обычно не рекомендуются.

Налидиксовая кислота + высокие дозы мелфалана (у детей). Описаны тяжелые осложнения, вплоть до смертельных исходов, (геморрагический энтероколит).

Бусульфан + мелфалан (у детей). Если мелфалан назначают менее чем через 24 часа после последнего приема бусульфана – может усиливаться токсичность.

После трансплантации костного мозга на фоне высоких доз в/в мелфалана и последующего назначения циклоспорина возможна почечная недостаточность.

Комбинации с леналидомидом / талидомидом + стероиды повышают риск ВТЭ и гематологической токсичности. Требуется профилактика и медицинское наблюдение.

Ранние проявления: тошнота, рвота, диарея; возможно тяжелое поражение слизистых ЖКТ (в т.ч. геморрагическое).

Основная токсичность: выраженное угнетение костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения, анемия).

Лечение: поддерживающая терапия; при необходимости – трансфузии крови / тромбоцитов, антиинфекционные средства, стимуляторы кроветворения. Контроль крови – минимум 4 недели после передозировки. Специфического антидота нет.

Инъекционный Алкеран хранят при температуре не выше 30 °C. Не замораживать.

Важно! Раствор готовят непосредственно перед введением: стабильность ограничена (неиспользованное обычно утилизируют).

Таблетки Алкеран следует хранить при 2–8 °C (в холодильнике).

• Державний реєстр лікарських засобів України
• Нормативно-директивні документи МОЗ України
• UK (eMC), SmPC — Melphalan 50 mg powder & solvent (инъекционная форма, инструкция для медработников)
• NLM DailyMed, Label: MELPHALAN HYDROCHLORIDE kit