5-фторурацил

В аптеках Украины лекарство представлено в одинаковой концентрации действующего вещества фторурацила – 50 мг в 1 мл раствора. Раствор продается в разных объемах:

• флаконы по 5 мл (250 мг фторурацила), 10 мл (500 мг), 20 мл (1000 мг), 100 мл (5000 мг);
• ампулы по 5 мл (250 мг фторурацила) и 10 мл (500 мг).

Производитель – фармацевтическая компания Эбеве (Австрия).

Для чего применяется 5-фторурацил, сообщает официальная инструкция по его применению. Лекарство используется в адъювантном или паллиативном лечении таких онкологических заболеваний, как:

• прогрессирующий колоректальный рак;
• прогрессирующий рак желудка;
• прогрессирующий рак поджелудочной железы;
• прогрессирующий и/или метастатический рак молочной железы;
• прогрессирующие опухоли в области головы и шеи.

Препарат вводят путем внутривенной инъекции, внутривенной инфузии или внутриартериальной инфузии.

Подходящие растворители для разведения:

• хлорид натрия 0,9% (физраствор);
• глюкоза 5%.

Раствор из флаконов / ампул набирают непосредственно перед введением. 

В случае образования осадка (может возникнуть после охлаждения)его необходимо растворить, нагрев раствор до 60 °С и интенсивно взболтав. Перед введением такой препарат охлаждают до температуры тела.

Важно! Дозировка уменьшается на ½ или ⅓:

• при кахексии, 
• при миелосупрессии (уровень лейкоцитов менее 4000/мкл, уровень тромбоциты менее 100000/мкл);
• при тяжелых нарушениях функции печени и/или почек. При умеренных нарушениях дозировка уменьшается не всегда, но необходима крайняя осторожность;
• после серьезного хирургического вмешательства.

Дозировки и схему терапии врач определяет индивидуально в зависимости от:

• состояния пациента;
• разновидности рака;
• применяется ли 5-фторурацил как монотерапия (единственное лекарство) или в комбинации с другими видами лечения. 

Терапию 5-фторурацилом всегда начинают в условиях стационара. 

Суммарная суточная дозировка для взрослых – не более 1 г.

Важно! Дозы определяют из расчета на 1 кг реальной массы тела пациента. Если у пациента имеется избыточная масса тела, отеки, асцит или другие формы задержки жидкости в организме, – дозировку определяют из расчета на 1 кг идеальной массы тела (как для конкретного пациента без ожирения, задержек жидкости и т. д.).

Важно! В официальной инструкции по применению препарата детально расписаны режимы его дозирования при:

• колоректальном раке;
• раке молочной железы.

Ниже указаны усредненные схемы для различных случаев.

Дозировки зависят от диагноза и цели лечения.

Начальная терапия (ежедневное применение)

• внутривенные инфузии из расчета 15 мг фторурацила на 1 кг массы тела или 600 мг на м2. Инфузию проводят в течение 4 часов каждый день до начала развития побочных эффектов;
• внутривенные инъекции: медленное (от 2 до 3 минут) введение 12 мг на 1 кг, или 480 мг/м2, в течение первых 3 дней. При отсутствии признаков токсичности вводят 6 мг/кг, или 240 мг/м2 на 5, 7 и 9 дни.

Начальная терапия (еженедельное применение)

Внутривенно медленно вводят 15 мг/кг или, 600 мг/м2 1 раз в неделю.

Поддерживающая терапия.

После наступления ремиссии или уменьшения побочных реакций, а именно при дальнейшем увеличении уровня лейкоцитов до 3000-4000/мкл, тромбоцитов до 80000-100000/мкл вводят по 5-10 мг на 1 кг массы тела или 200-400 мг/м2 1 раз в неделю.

Важно! Если применение фторурацила комбинируется с другими цитостатическими средствами с аналогичным профилем побочных эффектов, или с лучевой терапией, дозировки соответственно уменьшаются. В этом случае 5-фторурацил применяют путем 24-часовой непрерывной внутривенной капельной инфузии.

5-фторурацил обычно не применяется в возрасте до 18 лет, а также при:

• повышенной индивидуальной чувствительности к фторурацилу или любому из вспомогательных веществ в составе лекарства;
• беременности и грудном вскармливании (ГВ). Важно! Работать с препаратом запрещено беременным медицинским сотрудницам;
• значительных отклонениях количества форменных элементов крови;
• уровне билирубина в плазме крови менее 85 мкмоль/л;
• угнетении функции костного мозга, особенно если она развилась после лучевой терапии или терапии другими противоопухолевыми средствами;
• кровотечениях;
• тяжелых нарушениях функции печени и/или почек;
• тяжелых инфекционных заболеваниях (например, при опоясывающем лишае, ветряной оспе – “ветрянке”).
• стоматитах, язвах слизистой оболочки рта;
• язвах желудочно-кишечного тракта;
• псевдомембранозном энтероколите;
• миелосупрессии;
• тяжелой диарее;
• сильном истощении (кахексии);
• вакцинациях живыми вакцинами / вакцинами против полиомиелита;
• дефиците дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).

Известно о полном отсутствии активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Поэтому запрещено использовать 5-фторурацил при:

• дефиците ДПД;
• одновременном применении бривудина, соривудина или их аналогов. Бривудин, соривудин и аналоги – мощные ингибиторы фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), который разрушает фторурацил.

При дефиците ДПД терапевтические дозы 5-фторурацила могут вызвать усиление нежелательных реакций. При развитии серьезных нежелательных реакций может быть назначен скрининг активности ДПД. 

Препарат имеет очень много особенностей применения. Подробно ознакомиться с ними можно в официальной инструкции (разделы “Особые меры безопасности” и “Особенности применения”). Ниже представлены лишь некоторые из этих особенностей.

Препарат цитотоксичен. При работе с 5-фторурацилом необходимо соблюдение правил безопасности: использование защитной одежды (халаты, шапочки, маски, очки, одноразовые перчатки). При наличии возможности рекомендуется работать в специально отведенных для этой цели помещениях.

Беременным медицинским работницам запрещено работать с препаратом.

Терапию 5-фторурацилом необходимо проводить под контролем квалифицированного врача-онколога, который имеет опыт применения мощных антиметаболитов. Начинать терапию следует в условиях стационара.

При повреждении стенок кишечника во время терапии фторурацилом необходимо симптоматическое лечение в зависимости от степени тяжести повреждения (восстановление потери жидкости и др.). Диарея легкой степени контролируется противодиарейными препаратами, однако их недостаточно для лечения диареи средней и тяжелой степени. При тяжелой диарее препарат запрещен к применению.

До начала лечения и во время него необходимы:

• ежедневные осмотры ротовой полости и глотки для выявления поражении слизистой оболочки;
• проведение общего анализа крови с подсчетом форменных элементов крови и тромбоцитов перед каждым введением препарата;
• анализы биохимической картины водно-солевого обмена;
• печеночные пробы;
• контроль уровней мочевой кислоты;
• проведение анализа кала на скрытую кровь.

Терапию фторурацилом немедленно прекращают в случае: 

• реакций со стороны ЖКТ (стоматита, мукозита, диареи и/или рвоты тяжелой степени, язв, кровотечений); 
• снижения уровней лейкоцитов < 3000/мкл, тромбоцитов – < 80000/мкл;
• развития побочных реакций со стороны центральной нервной системы (в том числе атаксии и тремора) и сердечной системы.

Препарат запрещен к применению во время беременности и грудного вскармливания (ГВ), а также может отрицательно влиять на фертильность. Мужчинам, которые лечатся фторурацилом:

• не рекомендуется зачинать ребенка во время лечения + еще в течение полугода после окончания терапии;
• рекомендуется консультация специалиста по криоконсервации спермы, поскольку применение фторурацила может вызвать необратимое бесплодие.

Остальные особенности применения препарата подробно описаны в официальной инструкции.

Самые распространенные и серьезные побочные реакции при применении фторурацила проявляются в виде:

• токсических эффектов со стороны костного мозга;
• нарушений функций желудочно-кишечного тракта.

Очень часто и часто побочные эффекты проявляются в виде:

• миелосупрессии (одна из дозолимитирующих побочных реакций), нейтропении и тромбоцитопении (обе от средней до крайне тяжелой степени выраженности), лейкопении, анемии, носовых кровотечений, иммуносупрессии (угнетения иммунитета);
• фебрильной нейтропении;
• увеличения частоты инфекций из-за иммуносупрессии;
• гиперурикемии;
• нарушений ЭКГ, характерных для ишемии;
• болей в грудной клетке, похожих на стенокардию;
• бронхоспазма;
• алопеции (облысения);
• медленного заживления ран;
• истощения, общей астении, утомляемости, апатии, лихорадки.

Побочные эффекты, которые встречаются редко или в одиночных случаях, подробно описаны в официальной инструкции.

Препарат вступает в различные как благоприятные, так и нежелательные и опасные взаимодействия со многими другими лекарствами. 

Эффективность терапии фторурацилом может повышаться при одновременном применении:

• хлордиазепоксида;
• дисульфидов;
• гризеофульвина;
• изониазида.

Фторурацил назначают с осторожностью или не назначают вообще при одновременном применении:

• кальция фолината (фолиновая кислота);
• других цитотоксических препаратов (циклофосфамид, винкристин, метотрексат, цисплатин, доксорубицин), интерферона-ά, фолиновой кислоты;
• циметидина, метронидазола, аллопуринола;
• диуретиков (мочегонных средств) тиазидного типа;
• антрациклина;
• аминофеназона, фенилбутазона, сульфонамидов;
• живых вакцин (во время лечения фторурацилом может усилиться репликация вируса из-за угнетенного иммунитета). Также препарат снижает эффективность вакцин от гриппа;
• митомицина;
• левамизола (усиливается токсичность фторурацила для печени);
• винорелбина в сочетании с фторурацилом и фолиновой кислотой;
• гемцитабина и др.

Полный список лекарственных взаимодействий содержится в соответствующем разделе официальной инструкции к препарату, а также в разделе “Несовместимость” в конце текста инструкции.

Острые симптомы передозировки проявляются в виде:

• психотических реакций;
• сонливости;
• усиления эффекта седативных препаратов и токсического действия алкоголя.

В случае необходимости седативного эффекта может назначаться диазепам внутривенно в малых дозировках (например, начиная с 5 мг). При этом рекомендуется постоянный мониторинг функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Симптомы хронической передозировки проявляются в виде:

• угнетения функции костного мозга, вплоть до развития агранулоцитоза и критической тромбоцитопении;
• склонности к кровотечениям;
• язв желудочно-кишечного тракта;
• диареи;
• алопеции (облысения).

Интоксикация проявляется по мере увеличения передозировки в виде:

• тошноты, рвоты, диареи;
• тяжелого воспаления слизистых оболочек; 
• язв / кровотечений в ЖКТ; 
• миелосупрессии (тромбоцитопении, лейкопении, агранулоцитоза).

В случае развития признаков передозировки лечение препаратом прекращают. Пациент должен находиться в стационаре, где ему будет оказана необходимая медицинская помощь. Рекомендации по необходимым мерам помощи описаны в официальной инструкции к 5-фторурацилу.

Лекарство следует хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре до 25 oC. Запрещено охлаждать или замораживать.

• Державний реєстр лікарських засобів України
• Нормативно-директивні документи МОЗ України
• PubMed, Clinical pharmacology of 5-fluorouracil
• MedlinePlus, Fluorouracil Injection

• Health-ua.com, Капецитабин и 5-фторурацил в лечении колоректального рака и рака желудка: анализ прямых сравнительных исследований