5-фторурацил - інструкція, склад, спосіб застосування

В аптеках України ліки представлені в однаковій концентрації діючої речовини фторурацилу – 50 мг на 1 мл розчину. Розчин продається в різних об'ємах:

• флакони по 5 мл (250 мг фторурацилу), 10 мл (500 мг), 20 мл (1000 мг), 100 мл (5000 мг);
• ампули по 5 мл (250 мг фторурацилу) та 10 мл (500 мг).

Виробник – фармацевтична компанія Ебеве (Австрія).

Для чого застосовується 5-фторурацил, повідомляє офіційна інструкція з його застосування. Ліки використовуються в ад'ювантному або паліативному лікуванні таких онкологічних захворювань, як:

• прогресуючий колоректальний рак;
• прогресуючий рак шлунка;
• прогресуючий рак підшлункової залози;
• прогресуючий та/або метастатичний рак молочної залози;
• прогресуючі пухлини у ділянці голови та шиї.

Препарат вводять шляхом внутрішньовенної ін'єкції, внутрішньовенної інфузії або внутрішньоартеріальної інфузії.

Придатні розчинники для розведення:

• хлорид натрію 0,9% (фізрозчин);
• глюкоза 5%.

Розчин з флаконів / ампул набирають безпосередньо перед введенням.

У разі утворення осаду (може виникнути після охолодження) його необхідно розчинити, нагріваючи розчин до 60 °С і інтенсивно збовтавши. Перед введенням препарат охолоджують до температури тіла.

Важливо! Дозування зменшується на ½ або ⅓:

• при кахексії,
• при мієлосупресії (рівень лейкоцитів менше за 4000/мкл, рівень тромбоцитів менше за 100000/мкл);
• за тяжких порушень функції печінки та/або нирок. За помірних порушень дозування зменшується не завжди, але потрібна крайня обережність;
• після серйозного хірургічного втручання.

Дозування та схему терапії лікар визначає індивідуально залежно від:

• стану пацієнта;
• різновиди раку;
• чи застосовується 5-фторурацил як монотерапія (єдині ліки) або у комбінації з іншими видами лікування.

Терапію 5-фторурацилом завжди розпочинають в умовах стаціонару.

Сумарне добове дозування для дорослих – не більше ніж 1 г.

Важливо! Дози визначають з розрахунку на 1 кг реальної маси тіла пацієнта. Якщо пацієнт має надмірну масу тіла, набряки, асцит або інші форми затримки рідини в організмі, – дозування визначають з розрахунку на 1 кг ідеальної маси тіла (як для конкретного пацієнта без ожиріння, затримок рідини тощо).

Важливо! В офіційній інструкції щодо застосування препарату детально розписано режими його дозування при:

• колоректальному раку;
• рак молочної залози.

Нижче наведено усереднені схеми для різних випадків.

Дозування залежать від діагнозу та мети лікування.

Початкова терапія (щоденне застосування)

• внутрішньовенні інфузії з розрахунку 15 мг фторурацилу на 1 кг маси тіла або 600 мг на м2. Інфузію проводять впродовж 4 годин щодня до початку розвитку побічних ефектів;
• внутрішньовенні ін'єкції: повільне (від 2 до 3 хвилин) введення 12 мг на 1 кг, або 480 мг/м2 впродовж перших 3 днів. За відсутності ознак токсичності вводять 6 мг/кг, або 240 мг/м2 на 5, 7 та 9 дні.

Початкова терапія (щотижневе застосування)

Внутрішньовенно повільно вводять 15 мг/кг або 600 мг/м2 1 раз на тиждень.

Підтримуюча терапія.

Після ремісії або зменшення побічних реакцій, а саме при подальшому збільшенні рівня лейкоцитів до 3000-4000/мкл, тромбоцитів до 80000-100000/мкл вводять по 5-10 мг на 1 кг маси тіла або 200-400 мг/м2 1 раз на тиждень.

Важливо! Якщо застосування фторурацилу комбінується з іншими цитостатичними засобами з аналогічним профілем побічних ефектів, або із променевою терапією, дозування відповідно зменшуються. У цьому разі 5-фторурацил застосовують шляхом 24-годинної безперервної внутрішньовенної краплинної інфузії.

5-фторурацил зазвичай не застосовується у віці до 18 років, а також при:

• підвищеній індивідуальній чутливості до фторурацилу або будь-якої з допоміжних речовин у складі ліків;
• вагітності та грудному вигодовуванні (ГВ). Важливо! Працювати з препаратом заборонено вагітним медичним співробітницям;
• значних відхиленнях кількості формених елементів крові;
• рівні білірубіну в плазмі крові менше за 85 мкмоль/л;
• пригніченні функції кісткового мозку, особливо якщо вона розвинулася після променевої терапії або терапії іншими протипухлинними засобами;
• кровотечі;
• тяжких порушеннях функції печінки та/або нирок;
• тяжких інфекційних захворюваннях (наприклад, при оперізувальному лишаї, вітряній віспі – “вітрянці”).
• стоматитах, виразках слизової оболонки рота;
• виразках шлунково-кишкового тракту;
• псевдомембранозному ентероколіті;
• мієлосупресії;
• тяжкій діареї;
• сильному виснаженні (кахексії);
• вакцинації живими вакцинами/вакцинами проти поліомієліту;
• дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД).

Відомо про повну відсутність активності дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД). Тому заборонено використовувати 5-фторурацил при:

• дефіциті ДПД;
• одночасному застосуванні бривудину, соривудину або їхніх аналогів. Бривудин, соривудин та аналоги є потужними інгібіторами ферменту дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД), який руйнує фторурацил.

При дефіциті ДПД терапевтичні дози 5-фторурацилу можуть спричинити посилення небажаних реакцій. У разі розвитку серйозних небажаних реакцій можна призначити скринінг активності ДПД.

Препарат має багато особливостей застосування. Детально ознайомитися з ними можна в офіційній інструкції (розділи “Особливі заходи безпеки” та “Особливості застосування”). Нижче представлені лише деякі з цих особливостей.

Препарат є цитотоксичним. Під час роботи з 5-фторурацилом необхідне дотримання правил безпеки: використання захисного одягу (халати, шапочки, маски, окуляри, одноразові рукавички). За наявності можливості рекомендується працювати у спеціально відведених для цієї мети приміщеннях.

Вагітним медичним працівницям заборонено працювати з препаратом.

Терапію 5-фторурацилом необхідно проводити під контролем кваліфікованого лікаря-онколога, який має досвід застосування потужних антиметаболітів. Починати терапію слід за умов стаціонару.

При пошкодженні стінок кишечника під час терапії фторурацилом необхідне симптоматичне лікування залежно від ступеня тяжкості ушкодження (відновлення втрати рідини та ін.). Діарея легкого ступеня контролюється протидіарейними препаратами, проте їх недостатньо для лікування діареї середнього та тяжкого ступеня. При тяжкій діареї препарат заборонено до застосування.

До початку лікування та під час нього необхідні:

• щоденні огляди ротової порожнини і глотки для виявлення ураження слизової оболонки;
• проведення загального аналізу крові з підрахунком формених елементів крові та тромбоцитів перед кожним введенням препарату;
• аналізи біохімічної картини водно-сольового обміну;
• печінкові проби;
• контроль рівнів сечової кислоти;
• проведення аналізу калу на приховану кров.

Терапію фторурацилом негайно припиняють у разі:

• реакцій з боку ШКТ (стоматиту, мукозиту, діареї та/або блювання важкого ступеня, виразок, кровотеч);
• зниження рівнів лейкоцитів <3000/мкл, тромбоцитів – <80000/мкл;
• розвитку побічних реакцій з боку центральної нервової системи (зокрема атаксії та тремору) та серцевої системи.

Препарат заборонений до застосування під час вагітності та грудного вигодовування (ГВ), а також може негативно впливати на фертильність. Чоловікам, які лікуються фторурацилом:

• не рекомендується зачинати дитину під час лікування + ще впродовж півроку після закінчення терапії;
• рекомендується консультація фахівця з кріоконсервації сперми, оскільки застосування фторурацилу може спричинити необоротну безплідність.

Інші особливості застосування препарату докладно описані в офіційній інструкції.

Найпоширеніші та серйозні побічні реакції при застосуванні фторурацилу проявляються у вигляді:

• токсичних ефектів з боку кісткового мозку;
• порушень функцій шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто і часто побічні ефекти проявляються у вигляді:

• мієлосупресії (одна з дозолімітуючих побічних реакцій), нейтропенії та тромбоцитопенії (обидві від середнього до вкрай тяжкого ступеня вираженості), лейкопенії, анемії, носових кровотеч, імуносупресії (пригнічення імунітету);
• фебрильної нейтропенії;
• збільшення частоти інфекцій через імуносупресію;
• гіперурикемії;
• порушень ЕКГ, притаманних ішемії;
• болів у грудній клітці, схожих на стенокардію;
• бронхоспазму;
• алопеції (облисіння);
• повільного загоєння ран;
• виснаження, загальної астенії, стомлюваності, апатії, лихоманки.

Побічні ефекти, які трапляються рідко або у поодиноких випадках, докладно описані в офіційній інструкції.

Препарат вступає у різні як сприятливі, так і небажані та небезпечні взаємодії з багатьма іншими ліками.

Ефективність терапії фторурацилом може підвищуватися при одночасному застосуванні:

• хлордіазепоксиду;
• дисульфідів;
• гризеофульвіну;
• ізоніазиду.

Фторурацил призначають з обережністю або не призначають взагалі при одночасному застосуванні:

• кальцію фолінату (фолінова кислота);
• інших цитотоксичних препаратів (циклофосфамід, вінкристин, метотрексат, цисплатин, доксорубіцин), інтерферону, фолінової кислоти;
• циметидину, метронідазолу, алопуринолу;
• діуретиків (сечогінних засобів) тіазидного типу;
• антрацикліну;
• амінофеназону, фенілбутазону, сульфонамідів;
• живих вакцин (під час лікування фторурацилом може посилитися реплікація вірусу через пригнічений імунітет). Також препарат знижує ефективність щеплень від грипу;
• мітоміцину;
• левамізолу (посилюється токсичність фторурацилу для печінки);
• винорелбіну у поєднанні з фторурацилом та фоліновою кислотою;
• гемцитабіну та ін.

Повний перелік лікарських взаємодій міститься у відповідному розділі офіційної інструкції до препарату, а також у розділі “Несумісність” наприкінці тексту інструкції.

Гострі симптоми передозування проявляються у вигляді:

• психотичних реакцій;
• сонливості;
• посилення ефекту седативних препаратів та токсичної дії алкоголю.

У разі потреби седативного ефекту може призначатися діазепам внутрішньовенно у малих дозах (наприклад, починаючи з 5 мг). При цьому рекомендується постійний моніторинг функцій серцево-судинної та дихальної систем.

Симптоми хронічного передозування проявляються у вигляді:

• пригнічення функції кісткового мозку, аж до розвитку агранулоцитозу та критичної тромбоцитопенії;
• схильності до кровотеч;
• виразок шлунково-кишкового тракту;
• діареї;
• алопеції (облисіння).

Інтоксикація проявляється у міру збільшення передозування у вигляді:

• нудоти, блювання, діареї;
• тяжкого запалення слизових оболонок;
• виразок / кровотеч у ШКТ;
• мієлосупресії (тромбоцитопенії, лейкопенії, агранулоцитозу).

У разі розвитку ознак передозування лікування препаратом припиняють. Пацієнт повинен перебувати у стаціонарі, де йому буде надано необхідну медичну допомогу. Рекомендації щодо необхідних заходів допомоги описані в офіційній інструкції до 5-фторурацилу.

Ліки слід зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці за температури до 25 oC. Заборонено охолоджувати чи заморожувати.

• Державний реєстр лікарських засобів України
• Нормативно-директивні документи МОЗ України
• PubMed, Clinical pharmacology of 5-fluorouracil
• MedlinePlus, Fluorouracil Injection

• Health-ua.com, Капецитабін та 5-фторурацил у лікуванні колоректального раку та раку шлунка: аналіз прямих порівняльних досліджень