Вальпроат - инструкция, состав, способ применения

Препарат выпускается в форме таблеток пролонгированного действия (медленное высвобождение для равномерных концентраций в течение суток), содержащих 300 мг или 500 мг натрия вальпроата.

Производитель – Merckle GmbH (Teva), Германия.

Активное вещество натрия вальпроат повышает уровень гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в ЦНС и стабилизирует нейрональную активность (мембраны нейронов), снижая судорожную готовность / повышая судорожный порог. 

Препарат показан к применению в комплексной или монотерапии эпилепсии у взрослых и детей (с массой тела ≥ 17 кг, в зависимости от лекарственной формы). Используется при:

• генерализованных припадках (тонико-клонические, абсансы и др.);
• парциальных (фокальных) припадках с вторичной генерализацией или без нее;
• смешанных формах эпилепсии.

Важно! Применение Вальпроата в форме таблеток пролонгированного (продленного) действия всегда начинают с низкой дозы и титруют ее медленно, ориентируясь на клиническую картину и, при необходимости, на концентрацию препарата в плазме.

Стандартные дозировки

Стартовая доза – обычно 10–15 мг на 1 кг массы тела в сутки, затем ее повышают на 5–10 мг/кг в неделю до уровня клинического контроля.

Поддерживающая доза у большинства пациентов – 20–30 мг/кг/сут.

Максимальная доза – до 60 мг/кг/сут (по индивидуальным показаниям и переносимости).

Кратность приема – 1–2 раза в сутки (для пролонгированных форм часто достаточно 1 раз в сутки; при чувствительности ЖКТ – делить на 2 приема).

Как принимать Вальпроат: таблетки проглатывают целиком, запивая водой. Их запрещено разжевывать, дробить или измельчать, чтобы не нарушить пролонгированное высвобождение. При тошноте возможен прием препарата с едой.

Переход с другой формы вальпроата: эквивалент “мг в сутки”; при переводе с обычных таблеток на пролонгированные следует поддерживать суммарную суточную дозу препарата, а затем (при необходимости) корректировать ее, ориентируясь на клиническую картину и уровень препарата в плазме.

Дети

Важно! Возрастные ограничения. Препараты вальпроата натрия могут применяться у детей с массой тела от 17 кг. Однако таблетки пролонгированного действия не рекомендуются детям до 6 лет из-за риска аспирации при глотании. У детей до 3 лет предпочтительна монотерапия и обязательная оценка соотношения “польза / риск” из-за повышенной вероятности гепатотоксичности (токсичности для печени) и развития панкреатита (см. раздел “Особенности применения”). Кроме того, следует избегать применения салицилатов на фоне вальпроата детям до 3 лет (риск гепатотоксичности).

Дозы для детей рассчитываются по массе тела. У детей до 3 лет предпочтительна монотерапия и обязательная оценка соотношения “польза / риск” из-за повышенной вероятности гепатотоксичности (токсичности для печени) и развития панкреатита (см. раздел “Особенности применения”). 

Важно! Детям и подросткам (до 18 лет) необходим самый осторожный темп титрации.

Важно! Вальпроат не назначается детям с массой тела менее 17 кг. Однако таблетки пролонгированного действия не рекомендуются детям до 6 лет из-за риска аспирации при глотании. У детей до 3 лет предпочтительна монотерапия и обязательная оценка соотношения “польза / риск” из-за повышенной вероятности гепатотоксичности (токсичности для печени) и развития панкреатита (см. раздел “Особенности применения”). Кроме того, следует избегать применения салицилатов на фоне вальпроата детям до 3 лет (риск гепатотоксичности).

Также препарат имеет и дополнительные противопоказания:

• гиперчувствительность к натрия вальпроату / вальпроевой кислоте;
• беременность (кроме жизненно необходимой терапии при отсутствии альтернатив и в рамках строгой программы предотвращения беременности; см. раздел “Особенности применения”);
• грудное вскармливание (в случае необходимости лечения матери Вальпроатом ГВ прекращают);
• печеночная порфирия;
• тяжелая печеночная недостаточность (в том числе в анамнезе на фоне вальпроата) и активные заболевания печени;
• нарушения метаболизма, связанные с митохондриальной ДНК (POLG): синдром Альперса – Хюттенлохера и др.; подозрение на POLG у детей в возрасте до 2 лет.

Вальпроат натрия, как и другие вальпроаты – это серьезное лекарственное средство, имеющее множество особенностей применения. Категорически запрещено использовать его без строгого назназначения и без врачебного контроля.

Печень. До начала терапии необходима проверка показателей АЛТ/АСТ, билирубина, а также МНО/ПВ. Далее такой контроль следует проводить часто в первые 6 месяцев (особенно у детей до 3 лет, при применении любых других препаратов в комбинациях, при наличии метаболических / митохондриальных расстройств). Немедленно обратиться к врачу следует при развитии таких симптомов как вялость, анорексия (отсутствие аппетита), рвота, абдоминальная боль, желтуха, потемнение мочи.

Панкреатит может развиться в любой момент лечения вальпроатом. Симптомы: выраженная боль в животе, тошнота / рвота – в этом случае следует срочно отменить прием лекарства и провести диагностику.

Гипераммониемия / энцефалопатия. При развитии сонливости, спутанности сознания, рвоты, ухудшения судорожного контроля, атаксии – следует срочно проверить аммиак, функции печени. Важно! Риск возрастает при сочетании с топираматом или при врожденных нарушениях цикла мочевины.

Нарушения крови. Возможны тромбоцитопения, нарушения агрегации тромбоцитов. Необходим общий анализ крови с тромбоцитами до терапии и периодически во время лечения. Важно! Перед операциями (в том числе стоматологическими) необходима оценка гемостаза.

Повышение массы тела / эндокринные эффекты. Во время лечения вальпроатом часто встречается набор веса, у женщин возможны нарушения менструального цикла / гиперандрогения / СПКЯ. При длительной терапии обязателен контроль витамина D и минерализации костей.

Суицидальные мысли возможны во время применения вальпроата (как и других противоэпилептических средств). Необходимо медицинское наблюдение, особенно в начале лечения и при изменениях доз.

Детский возраст:

• при массе тела менее 17 кг вальпроат не назначается;
• до 6 лет пролонгированные таблетки не рекомендованы (риск аспирации);
• до 3 лет по возможности проводится монотерапия (т.е. применяется только вальпроат, без других лекарств от эпилепсии). Требуется крайне внимательный мониторинг печени / поджелудочной железы. Следует избегать одновременного применения салицилатов (усиление гепатотоксичности).

Беременность / женщины детородного возраста. Вальпроат тератогенен (риски дефектов нервной трубки и др.) и ассоциирован с нарушениями нейроразвития. Применять его у женщин детородного возраста возможно только при отсутствии альтернатив, в рамках программы предотвращения беременности (информированное согласие, надежная контрацепция, тест на беременность до старта и регулярно, ежегодный пересмотр целесообразности лечения вальпроатом). Необходим подбор минимальной эффективной дозы. При планировании беременности обязательна консультация специалиста. Важно! Для профилактики мигрени вальпроат беременным противопоказан; при эпилепсии – строго индивидуально.

Грудное вскармливание (ГВ). Вальпроат выделяется в молоко в низких концентрациях; решение об отмене ГВ или лечении другим препаратом принимается индивидуально.

Управление транспортом. Во время лечения возможны сонливость, головокружение – необходима повышенная осторожность при вождении авто и работе с механизмами, особенно в начале лечения и титрации доз.

Чаще всего побочные реакции на Вальпроат проявляются в виде:

• тошноты, боли в животе, диспепсии. Важно! Эти побочные реакции часто проходят при приеме таблеток во время еды;
• сонливости, тремора, головокружения;
• увеличения массы тела;
• тромбоцитопении, удлинения времени кровотечения;
• алопеции (выпадения волос, обычно обратимого), нарушения структуры волос.

Нечасто и редко развиваются:

• гепатотоксичность, включая тяжелую, чаще в первые 6 месяцев применения препарата;
• панкреатит, включая геморрагические формы;
• гипераммониемия (с энцефалопатией или без нее), гипонатриемия; дефицит карнитина;
• лейкопения, анемия, тромбоцитопатия; очень редко – панцитопения, агранулоцитоз;
• кожная сыпь, зуд; крайне редко – тяжелые кожные реакции (Синдром Стивенса – Джонсона / токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), чаще при сочетании с ламотриджином).
• нарушения менструального цикла, гиперандрогения, СПКЯ; снижение минерализации костей при длительном приеме;
• периферические отеки, шум в ушах, обратимые нарушения слуха.

При любых нетипичных симптомах следует немедленно обратиться к врачу.

Вальпроат можно принимать независимо от приемов пищи, важно лишь соблюдать одинаковые временные интервалы между приемами. Однако при развитии тошноты, боли в животе, диспепсии можно пить таблетки во время еды.

Взаимодействия с другими противоэпилептическими препаратами

Ламотриджин. Вальпроат повышает его концентрацию и риск тяжелых кожных реакций. Необходимо снижать дозы ламотриджина и титровать медленнее.

Фенобарбитал / примидон. Вальпроат повышает их уровни, что повышает риск седативности / токсичности. Требуется мониторинг, коррекция доз.

Фенитоин, карбамазепин. Возможны сложные взаимодействия (взаимное влияние на связывание с белками и метаболизм). Индукторы (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин) снижают концентрацию вальпроата; может потребоваться коррекция доз и/или контроль уровней.

Топирамат. При комбинации с вальпроатом повышается риск гипераммониемии / энцефалопатии и гипотермии. Необходим клинический мониторинг. При развитии сонливости, спутанности сознания, рвоты, ухудшения судорожного контроля, атаксии – следует срочно проверить аммиак, функции печени.

Взаимодействия с другими лекарствами

Карбапенемы (меропенем, имипенем и др.) резко снижают уровень вальпроата – следует избегать такой комбинации.

Салицилаты (особенно у детей до 3 лет) – значительно повышается риск гепатотоксичности. Следует избегать такого сочетания.

Циметидин, эритромицин – могут повышать концентрации вальпроата; рифампицин, холестирамин – снижать.

Антикоагулянты, НПВС, антиагреганты. Вальпроат угнетает агрегацию (“склеивание”) тромбоцитов, что повышает риск кровотечений. Необходим контроль гемостаза при совместном приеме.

Алкоголь / седативные препараты – при сочетании с вальпроатом происходит суммирование седативного эффекта. Следует избегать такого сочетания.

Гормональные контрацептивы – вальпроат не индуцирует их метаболизм (эффективность КОК не снижается), но для женщин детородного возраста обязателен план предотвращения беременности (информированное согласие, надежная контрацепция, тест на беременность до старта и регулярно, ежегодный пересмотр целесообразности лечения вальпроатом).

Симптомы передозировки вальпроатом натрия: выраженная сонливость (вплоть до комы), мышечная гипотония, гипорефлексия, миоз, угнетение дыхания, сильное снижение давления, метаболический ацидоз, судороги, гипераммониемия.

Применяется поддерживающая терапия, мониторинг витальных функций; активированный уголь при раннем обращении. 

При тяжелой интоксикации возможно проведение гемодиализа / гемоперфузии. 

Можно рассмотреть применение L-карнитина (особенно у детей и/или при гипераммониемии) по клиническим показаниям.

Препарат хранят при температуре до 25 °C, в сухом и недоступном для детей месте. 

• Нормативно-директивні документи МОЗ України
• National Library of Medicine (NIH), Valproic Acid
• National Library of Medicine (NIH), New valproate regulations, informed choice and seizure risk
• BioMed Central, Evaluation of prescribing patterns of sodium valproate in neurological disease patients: a quasi-experimental pretest–posttest design study